2017 Fiscal Year Annual Research Report
MYC-MAX-MGAネットワークによる減数分裂開始制御機構の解明
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17H05066
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
鈴木 歩 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (80639708)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Max / 減数分裂 / 体細胞分裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノム情報およびエピゲノム情報を次世代へと伝える実体である生殖細胞では、減数分裂により父方ゲノムと母方ゲノムのミクシングが生じ、その結果、多様な遺伝型をもつ個体が生まれる。減数分裂は酵母からヒトまで保存されたプロセスであるが、これは減数分裂が進化の過程で非常に有利に働くもであることを示しており、どのように減数分裂が開始するかは生命現象の中でも非常に本質的なものと言えるが、興味深いことに減数分裂の開始機構については種においてその制御を担う分子がまったくといっていいほど保存されておらず、どのように生殖細胞が体細胞分裂から減数分裂へと切り替わるのかについては一部の下等モデル生物を除き、哺乳類ではほとんどわかっていない。一方で、申請者はマウス ES細胞でMYCのパートナー因子をコードするMax遺伝子をノックアウトすると、始原生殖細胞への分化を経ることなしに、ES細胞から直接減数分裂が誘導されることを発見した。MaxはMycとヘテロダイマーを形成することにより、がんやES細胞において高い細胞増殖活性をもたらすことが分かっている。一方でMaxはMgaと相互作用することによりPRC1.6複合体を形成し、これがES細胞において減数分裂関連因子の制御領域に結合し、その発現を抑制していることが示された。そこで本研究計画では、Myc/Max/Mgaネットワークが体細胞分裂から減数分裂への切り替えを制御しているのではないかと仮説を立て、そのモデルの実証を試みる。このモデルでは、MAXはMYCとパートナーを組むことで体細胞分裂を促進する一方で、MAXはMYCではなくMGAとパートナーを組むことにより減数分裂関連遺伝子の発現の抑制を担うことにより、MAXが体細胞分裂と減数分裂の両方を一度に調節するというものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は主にマウス生体内で上記の仮説について検証するため、Loss-of-functionとして生殖細胞マーカーであるOct4の制御領域でCre-ERT2を発現するマウスとloxPに挟まれたMax遺伝子を有するマウスを掛け合わせることにより、生殖細胞でのみコンディショナルにMaxをノックアウトできるMax cKOマウスを作成した。さらにGain-of-functionとしてMaxを過剰発現するマウスも作成した。現在結果を解析中であるが、Maxの過剰発現系では、いまだ減数分裂抑制効果は見られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
Max単独の過剰発現系では予想された減数分裂の抑制効果が見られなかったため、今後はMyc/Maxを過剰発現させることにより生殖細胞において減数分裂抑制効果がみられるかどうかを調べる。
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[Journal Article] Identification of the coiled-coil domain as an essential Mbd3 element for preserving lineage commitment potential of embryonic stem cells2018
Author(s)
Masataka Hirasaki, Atsushi Ueda, Masamitsu N. Asaka, Kousuke Uranishi, Ayumu Suzuki, Masakazu Kohda, Yosuke Mizuno, Yasushi Okazaki, Masazumi Nishimoto, Jafar Sharif, Haruhiko Koseki, Akihiko Okuda
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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