2018 Fiscal Year Annual Research Report
骨細胞－感覚神経ネットワークがもたらす骨疾患病態の解明
| Project/Area Number |
17H05104
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
日浅 雅博 徳島大学, 病院, 助教 (90511337)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 骨細胞 / 感覚神経 / Cx43 / 骨痛 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
癌の骨転移によって生じる骨痛は、腫瘍の進行に伴い高頻度で発生し、患者に耐え難い苦痛を与える。骨痛はNSAIDS やオピオイド系鎮痛薬が効きにくいため、緩和治療には既存の鎮痛薬による治療に加え、骨痛病態を解明し多方向からの集学的アプローチが必要であるが、骨痛病態の形成機構については未だ不明な点が多い。本申請では、骨組織を構成する細胞で大多数を占める骨細胞が、骨内を走行する痛覚神経とコネキシン（Cx）43 介した細胞間小分子輸送ネットワークを構築することに着目し、骨細胞と痛覚神経間で痛みを増悪する情報伝達システムが存在することを明らかとし、これを断ち切ることで効率的な骨痛治療を開発することを目的とした。
これまでに、骨細胞の細胞突起が作るネットワークは、骨細胞同士のみならず知覚神経とも接触し、Cx43によるギャップ結合が介在することを確認した。また、小分子輸送が両細胞間で行われることを見出した。さらに、癌の骨転移骨痛動物モデルとして、E0771 マウス乳癌細胞脛骨移植モデルを作成し骨痛をvon Frey testで経時的に計測したところ、腫瘍の増大に伴い骨痛の増強を認めたが、 Cx43 阻害薬 GAP27 の投与や、骨細胞特異的Cx43ノックアウトマウス(Cx43 cKOマウス)においては骨痛は減弱したことから、Cx43 により構築される神経細胞と骨細胞間ギャップ結合が癌の骨転移骨痛の増悪メカニズムに関与することが考察された。今年度は、Cx43を介して骨細胞と神経細胞間で輸送され、神経興奮を誘導する小分子の同定を質量分析によるタンパク質網羅的解析にて試みた。うち３つの因子をピックアップし、その小分子の骨細胞特異的欠損マウスの作成を行った。今後、骨細胞による癌の骨転移骨痛増悪メカニズムを明らかにする予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、これまでに癌の骨転移骨痛モデルを作成し骨痛の評価方法を確立した。また、骨細胞と神経細胞間でCx43を介した小分子輸送が行われることを確認し、これが神経興奮に関与することを明らかにした。加えて、Cx43阻害薬GAP27の投与によって癌の骨転移骨痛が抑制されることを見出すとともに、骨細胞特異的Cx43ノックアウトマウスでは癌の骨転移骨痛が減弱することを明らかにした。また、Cx43 により構築される神経細胞と骨細胞間ギャップ結合で輸送され、神経興奮を誘導する小分子の同定を質量分析によるタンパク質網羅的解析にて試み、３つの候補因子をピックアップし、その小分子の骨細胞特異的欠損マウスの作成を行った。
当初の予定通り実験計画を実施しており、おおむね順調に研究計画は進展していると思われる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
見当をつけた小分子については、メンブレンフィルターの表裏を用いた骨細胞と神経細胞の共培養系で骨細胞から神経細胞に移行することを、蛍光免疫染色等の方法にて再度確認する。さらに、この小分子が神経興奮に関係することを、組み替えタンパクを直接神経細胞に添加し、神経細胞内Ca2+流入で評価する。
小分子の骨細胞特異的欠損マウスの作成は継続し行い、骨細胞による癌の骨転移骨痛増悪メカニズムを明らかにする。また、アジュバンドを用いた関節リウマチモデルマウスの関節痛や神経障害性疼痛モデルでも検討を行う。
血清等の患者サンプルで同定した小分子の測定を行い、骨痛診断および治療法への臨床応用が可能かを検討する。
|
Research Products
(17 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] IFN-gamma and ATRA cooperatively upregulates CD38 in myeloma cells: critical contribution of IRF1 and HDAC6.2018
Author(s)
Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Masami Iwasa, Asuka Oda, Shiro Fujii, Kimiko Sogabe, Shingen Nakamura, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Hirofumi Tenshin, Mohannad Ashtar, Koutarou Tanimoto, Hirokazu Miki, Mamiko Takahashi, Masahiro Oura, Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
-
-
[Presentation] Opposite effects of TRAIL on the Sp1-c-FLIP survival pathway in myeloma cells and osteoclasts.2018
Author(s)
Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Mohannad Ashtar, Kotaro Tanimoto, Iwasa Masami, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
Organizer
ASBMR 2018 Annual meeting
-
