2017 Fiscal Year Annual Research Report
巨大複雑天然物群の網羅的創出による未踏創薬モレキュラースペースの開拓
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17H06110
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
櫻井 香里 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447512)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 全合成 / 天然物 / 生物活性分子の設計 / 生理活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子量が500を超え官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、タンパク質の高選択的阻害・活性化を可能にする。本研究は、強力な生物活性を有する巨大複雑天然物の構造と機能をモチーフとした、全合成から人工分子創製・活性評価・応用までを研究課題としている。平成29年度は、主に①テルペン系巨大複雑天然物の全合成、②核酸系巨大複雑天然物の類縁体網羅的創出と③ペプチド系巨大複雑天然物の固相全合成を同時進行させ、多くの重要な成果を得た。
①レジニフェラトキシンは、強力な鎮痛作用を有する。5/7/6員環上に酸素官能基が密集する代表的なテルペン系巨大複雑天然物である。我々は、ラジカル三成分連結反応を応用し、3環性骨格を効率的に構築した後、全合成を達成した。さらに、ラジカル連結反応を活用し、バトラコトキシンおよびラッパコニチンの部分構造の創出にも成功している。
②核酸系巨大複雑天然物であるポリオキシンJ/Lは、抗真菌活性を示す。我々は、a-アルコキシアシルテルリドを前駆体とするラジカル連結反応を利用して、ポリオキシンJ/Lの全合成を達成した。さらに、ポリオキシンJ/LのC5位をFおよびCF3基でそれぞれ置換した人工類縁体を設計し、同様の戦略に基づいて合成した。その結果、フルオロポリオキシンLが、真菌活性だけでなく抗菌活性を有することを明らかにした。
③ペプチド系巨大複雑天然物であるWAP-8294A2は、40員環デプシペプチドである。WAP-8294A2はMRSAに対して強力な抗菌活性を示すが、その作用機構の詳細は未解明であった。我々は、WAP-8294A2の固相全合成を達成し、リポソームを用いた膜破壊活性試験により、WAP-8294A2が細菌の細胞膜に存在する呼吸鎖電子伝達体であるメナキノンを認識し、膜破壊活性を示すことを初めて明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度は、当研究課題で目的としている4項目に精力的に取り組み、大きく進展させることで、10報の学術論文を出版することができた。また、これらの研究成果は国内外から高い注目と評価を得ており、数多くの招待講演および発表を行うに至った。
①テルペン系巨大複雑天然物の全合成: レジニフェラトキシンの全合成の完成により、ラジカル反応を基盤とする収束的な天然物合成の新たな方法論を提供できた。ここで開発した合成ルートは、極めて独創性が高く、先進性に富み、世界的に高く評価されている。
②核酸系巨大複雑天然物の類縁体網羅的創出: ポリオキシン類の全合成では、穏和な中性条件下進行する本ラジカル連結反応の、高い官能基許容性および精密有機合成化学への適用可能性を立証しただけでなく、類縁体の網羅的創出が、新たな生物活性発見に重要であることを示した。
③ペプチド系巨大複雑天然物の固相全合成: WAP-8294A2だけでなく、構造単純化体の固相全合成も達成することができた。その結果、構造単純化体がWAP-8294A2と同様の生物活性特性を示すことを明らかにした。本研究は、メナキノン認識のための構造要件に関して重要な示唆を与えるものであり、これを応用した新規機能分子の網羅的創出への展開へと応用できる。
④巨大複雑天然物の機能解析: 糖鎖に選択的に結合するペプチド化合物および抗がん活性を有するテルペン系天然物の作用機序の解析を遂行した。これらの研究において開発した手法は、天然物およびその類縁体の新規作用機序の解明のための基盤技術となる。
すべての項目において、申請書記載の課題を順調に進展させており、平成30年度以降の研究基盤の形成を完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は、巨大複雑天然物の全合成からはじまる新たな創薬ケミカルスペースの開拓を目的としている。まず、革新的な合成戦略により、複雑天然物およびその類縁体の網羅的全合成を達成する。合成調達したそれぞれ10~10,000個の類縁体群の活性評価により、生物活性を制御する構造要件を原子レベルで決定し、天然物に内在する機能を明らかする。さらに、天然物を凌駕する高活性・高選択性を有する人工類縁体を開発する。具体的には、以下の項目を中心的に推進する。
①テルペン系・核酸系巨大複雑天然物の全合成: ラジカル連結反応を創造的に組み合わせることによって、現在までに全合成を達成していない巨大複雑天然物群の効率的構築を実現する。テルペン系巨大複雑天然物であるハイポニンB(抗HIV活性)、ラッパコニチン(抗不整脈薬)および核酸系巨大複雑天然物としてヒキジマイシン(抗生物質)の全合成などを目標とする。
②テルペン系天然物の類縁体網羅的創出: 我々が標的としている巨大複雑天然物群には、それぞれ骨格を共通としながら酸素官能基の配置・立体化学などが異なる構造類縁天然物が多数存在し、多様かつ強力な生物活性を有する。項目①で可能とする全合成法を応用し、これら類縁体の統一的・網羅的全合成を可能とする。
③ペプチド系巨大複雑天然物の類縁体網羅的創出: ヤクアミドB (抗がん活性)、グラミシジンA (抗生物質)およびライソシンE (抗生物質)は、特異な構造を持つペプチド系巨大複雑天然物である。今後は、開発した固相全合成法を基盤とした、迅速な類縁体創出を実現する。
④合成分子群の構造・機能解析: テルペン系天然物類縁体およびペプチド系天然物類縁体のライブラリーの構築を具現化し、前人未踏の創薬ケミカルスペースを開拓・拡張する。合成された分子群に対して、様々な生物活性試験を総合的に遂行し、特定の活性に必要な特定の構造部位を解明する。
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