2019 Fiscal Year Annual Research Report
巨大複雑天然物群の網羅的創出による未踏創薬モレキュラースペースの開拓
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17H06110
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
櫻井 香里 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447512)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 全合成 / 天然物 / 生物活性分子の設計 / 生理活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、強力な生物活性を有する巨大複雑天然物の構造と機能をモチーフとした、全合成から人工分子創製・活性評価・応用までを研究課題としている。実現すべき項目としては、①テルペン系・核酸系巨大複雑天然物の全合成、②ペプチド系巨大複雑天然物の固相全合成、③テルペン系・核酸系天然物の類縁体網羅的創出、④ペプチド系天然物の類縁体網羅的創出および⑤合成分子群の構造・機能解析と活性発現要件の解明・応用があげられる。2019年度は、これら項目を同時並行して遂行し、特に、項目①・②・④・⑤において、顕著の成果を得た。
①我々が開発したラジカル二成分連結反応と、ラジカル環化反応を応用して、酸素官能基された複雑な6/8/6員環炭素骨格を有する1-ヒドロキシタキシニンを全合成した。同様のラジカル二成分連結反応によって、抗HIV活性を示す5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールを全合成した。さらに、酸素官能基化された6/7/5/6/6/5員環を有するタラチサミンの全合成を達成した。
②無痕跡型Staudingerライゲーション反応を応用した不飽和アミノ酸の新規構築法を開発し、ヤクアミドBの固相全合成を達成した。
④我々が開発したライソシンEの固相合成法を応用し、2401個の類縁体の網羅的創出に成功した。この新規戦略により、3個の人工類縁体は天然物よりも4倍強力な抗菌活性を示すことを明らかにした。
⑤ポリセオナミドBの構造を単純化した人工誘導体が、ポリセオナミドBと同様に、細胞膜でイオン濃度の勾配を乱す上、リソソーム-細胞質間のpH勾配を消失させる効果を示すことを明らかにした。また、グラミシジンAの人工誘導体の特異な機能を解析した。さらに、強力な抗がん活性を有するOSW-1に関して、ゴルジストレス応答経由の細胞死誘導経路の解析および計算化学を利用した動的三次元構造の解析を遂行した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2019年度は、当研究課題を大きく展開させ、12報の学術論文と4報の総説を出版することができた。また、これらの研究成果は国内外から高い注目と評価を得ており、数多くの招待講演を行うに至った。さらに、論文発表した成果以外にも、総合的に研究を展開した。以下のように、申請書記載の課題を順調に進展させ、特に項目②、④および⑤においては、当初の計画を超える研究の進展があった。
①1-ヒドロキシタキシニン、5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールおよびタラチサミンの全合成の完成により、収束的な天然物合成の多様な方法論を提供した。いままでに開発した多数の合成戦略は、極めて独創性が高く、先進性に富み、世界的に高く評価されている。
②4個のα,β-不飽和アミノ酸を含む13個のアミノ酸から形成されるヤクアミドBの全合成は、無痕跡型Staudingerライゲーション反応、Fmoc固相合成法およびC末端アミンを用いた固相からの切り出しを組み合わせ、高い総収率(9.1%)を実現した。本合成法は、我々が研究基盤としているペプチド系天然物だけでなく、複雑な構造を有するペプチドの全合成法に大きな影響を与える。
③開発した合成戦略を応用し、様々な天然物類縁体の網羅的創出を推進している。
④ライソシンEの2401個の類縁体群の中から、18個の強力な抗菌活性を示す人工類縁体を見出した。さらに、その内の3個は天然物よりも4倍強力な抗菌活性を示した。本成果は、新規医薬品候補化合物の効率的創出への応用が可能である。
⑤ポリセオナミドBだけでなく構造を単純化した人工誘導体が、複合的な効果により細胞死を誘導することを明らかにした。このような作用を示す化合物はこれまでまったく知られておらず、これらが初めての例である。今回の機能解明は、これら天然物の特異な機能を利用した新たな抗がん薬シーズ開発の可能性を示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は、巨大複雑天然物の全合成からはじまる新たな創薬ケミカルスペースの開拓を目的としている。まず、革新的な合成戦略により、複雑天然物およびその類縁体の網羅的全合成を達成する。合成調達したそれぞれ10~10,000個の類縁体群の活性評価により、生物活性を制御する構造要件を原子レベルで決定し、天然物に内在する機能を明らかする。さらに、天然物を凌駕する高活性・高選択性を有する人工類縁体を開発する。具体的には、以下の項目を中心的に推進する。
①現在までに開発した様々な合成戦略を応用し、ヒキジマイシン(抗生物質)およびテルペン系天然物であるオイオニミノールオクタアセテートの全合成などを目標とする。現在までに、これらの骨格部分の合成戦略の開発には成功している。開発した様々な合成戦略を創造的に組み合わせることによって、効率的構築を実現する。
②ヤクアミドBだけでなく、WAP-8294A2およびポリセオナミドBの固相全合成を実現したため、研究計画調書に示した計画はすでに達成されている。
③オイオニミノールオクタアセテートの天然類縁体であるハイポニンB (抗HIV活性) やセラヒニンA (抗がん活性)およびレジニフェラトキシンの天然類縁体であるプロストラチン(抗HIV活性)などの全合成を目指す。
④すでに確立した固相全合成法を応用し、グラミシジンAおよびヤクアミドBの類縁体を1000~10000種類創出する。この際、創出する類縁体群の様々な生物活性を総合的に評価できる方法論を開発する。
⑤項目③④において合成された分子群に対して、様々な生物活性試験を遂行し、類縁体群の構造・機能解析を明らかにする。この情報から、特定の活性発現に必要な特定の構造部位を解明し、特定の活性のみを有する強力な高機能分子を創製する。合成された天然・人工天然物群の未知の機能を解明し、創薬応用への新たな展開を目指す。
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| Remarks |
受賞等(井上将行)
2019年 Tarrant Distinguished Visiting Professorship (University of Florida)
2019年 第36回 井上学術賞 "巨大複雑天然物の完全化学合成と生物活性解析"
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[Presentation] Synthetic Study of TPI 2872019
Author(s)
T. Watanabe, H. Matoba, M. Nagatomo, M. Inoue
Organizer
27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress, Kyoto, Japan, September 1-6, 2019.
Int'l Joint Research
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