2020 Fiscal Year Annual Research Report
巨大複雑天然物群の網羅的創出による未踏創薬モレキュラースペースの開拓
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17H06110
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
櫻井 香里 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447512)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 全合成 / 天然物 / 生物活性分子の設計 / 生理活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、強力な生物活性を有する巨大複雑天然物の構造と機能をモチーフとした、全合成から人工分子創製・活性評価・応用までを研究課題としている。実現すべき項目としては、①テルペン系・核酸系巨大複雑天然物の全合成、②ペプチド系巨大複雑天然物の固相全合成、③テルペン系・核酸系天然物の類縁体網羅的創出、④ペプチド系天然物の類縁体網羅的創出および⑤合成分子群の構造・機能解析と活性発現要件の解明・応用があげられる。項目②はすでに達成している。2020年度は、項目①③④⑤において、顕著の成果を得た。
①ラジカル反応を用いて糖から容易に誘導できる2個の部分構造を連結し、核酸系巨大天然物ヒキジマイシン(抗菌活性)の全合成を短工程で達成した(17工程)。また、本ラジカル連結反応を用い、ジオスピロジン(抗菌活性)を全合成した。
③2-ピロンの新規構築法を開発し、5個のブファジエノリド(抗がん活性)の網羅的全合成を達成した。構造・機能解析の結果、17位の立体化学の存在、16位の極性官能基の有無および3位のヒドロキシ基の置換基が、がん細胞の増殖抑制に大きな影響を与えることがわかった。
④グラミシジンA (抗菌活性)の4000種類を超える構造類縁体群を網羅的に構築・評価した。その結果、抗菌活性を保持しながら大幅に哺乳細胞毒性を低減した人工類縁体を見出した。また、ヤクアミドB (抗がん活性)の固相全合成法を応用し、不飽和アミノ酸部位に関するE/Z異性体を8種類合成した。構造・機能解析の結果、ヤクアミドBの立体化学が強力な活性に必要であることが初めて分かった。
⑤項目③、④において述べたように、ブファジエノリド、グラミシジンAおよびヤクアミドBの活性発現要件の解明・応用を行った。また、生物活性分子に対して低親和性の標的タンパク質を捕捉できる、金ナノ粒子を利用した新戦略を開発した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2020年度は、当研究課題を大きく展開させ、11報の学術論文、2報の総説と1報の解説記事を出版した。これらの研究成果は国内外から高い注目と評価を得ている。申請書記載の課題を順調に進展させ、特に項目①、④および⑤においては、当初の計画を超える研究の進展があった。
①従来アルデヒドへの分子間ラジカル付加反応は逆反応が優先するために実現困難だとされてきた。我々はヒキジマイシンとジオスピロジンの全合成において、不安定なラジカル中間体をホウ素化合物で補足する反応条件を確立し、この反応を実現した。本研究成果により、高度に極性官能基化された複雑分子構築におけるラジカル反応の有用性を実証した。
③2-ピロン部位が合成困難であったため、ブファジエノリドの全合成例は極めて限られていた。我々が開発した2-ピロン部位の新規構築法により、様々なブファジエノリドの調達が初めて可能となった。
④グラミシジンAは強力な抗菌活性を持つが、顕著な哺乳細胞毒性などの副作用を示すため、抗菌薬としての適用は著しく限られている。今回の人工類縁体の発見は、発見からおよそ80年が経つグラミシジンAに対して、これまで困難とされてきた特定の生物種にのみ作用する性質(生物種選択性)を付与できることを示し、天然物の抗菌薬、ひいては医薬品資源としての可能性をさらに拡大するものである。また、ヤクアミドBのE/Z立体異性の重要性は、ヤクアミドBの構造を基盤とした抗がん剤の設計に大きな影響を与える。
⑤金ナノ粒子を用いた新たな標的タンパク質の捕捉法は、従来法では困難だった、発現量が低いタンパク質や低親和性タンパク質、膜タンパク質を標的分子として同定を可能とする。また本法は、生物作用を引き起こす標的タンパク質以外のオフターゲットタンパク質を確認する方法としても応用できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は、巨大複雑天然物の全合成からはじまる新たな創薬ケミカルスペースの開拓を目的としている。まず、革新的な合成戦略により、複雑天然物およびその類縁体の網羅的全合成を達成する。合成調達したそれぞれ10~10,000個の類縁体群の活性評価により、生物活性を制御する構造要件を原子レベルで決定し、天然物に内在する機能を明らかする。さらに、天然物を凌駕する高活性・高選択性を有する人工類縁体を開発する。具体的には、以下の項目を中心的に推進する。
①現在までに開発した様々な合成戦略を応用し、テルペン系天然物であるオイオニミノールオクタアセテートの全合成を完成させる。
③いままでに開発した様々な合成戦略を創造的に組み合わせることによって、複雑天然物の網羅的・効率的構築を実現する。まず、すでに全合成を達成したテルペン系天然物であるレジニフェラトキシン(鎮痛作用)の天然類縁体であるプロストラチン(抗HIV活性)などを全合成する。さらに、オイオニミノールオクタアセテートの天然類縁体であるハイポニンB (抗HIV活性) やセラヒニンA (抗がん活性)の全合成を達成する。
④すでに確立した固相全合成法を応用し、ヤクアミドBの類縁体を1000~10000種類創出する。この際、創出するヤクアミドBの類縁体群の抗がん活性を総合的に評価できる方法論を開発する。
⑤項目③④において合成された分子群に対して、様々な生物活性試験を遂行し、類縁体群の構造・機能解析を明らかにする。この情報から、特定の活性発現に必要な特定の構造部位を解明し、特定の活性のみを有する強力な高機能分子を創製する。また、有望な活性を持つ天然物・誘導体を金ナノ粒子に導入し、標的タンパク質を同定する。これにより、巨大複雑天然物の未知の機能を解明し、創薬応用への新たな展開を目指す。
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| Remarks |
藤野遥 The Reaxys PhD Prize 2020ファイナリスト
福田卓海 第18回次世代を担う有機化学シンポジウム 優秀発表賞
伊藤寛晃 2021年度日本薬学会奨励賞「ペプチド系複雑天然物の全合成を基盤とした機能解明・新機能分子創出」http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=1&key=16076651171.
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