2020 Fiscal Year Annual Research Report
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17H06160
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
坂野 仁 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特命教授 (90262154)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 僧帽／房飾細胞 / 神経回路形成 / 扁桃体 / 出力判断 / 刷り込み記憶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題ではこれまでマウスの嗅覚系を用いて、感覚入力に対して下される情動と行動の出力判断について考察してきた。当グループでは、嗅覚入力が先天的な本能回路と記憶に基く学習回路によって、独立かつ並行して情報処理される事を明らかにした。特に本能回路については解析が大きく進み、一次投射によって忌避すべき情報と好ましい誘引情報とが、嗅球に於て背腹軸に沿って分別される事、また二次投射によってこれら情報が、扁桃体の正及び負の価値付け領野に直接配信される事、更にこれら一次及び二次投射が軸索誘導システムNrp2/Sema3Fによって共制御されている事が明らかとなった。また光遺伝学的手法を用い、糸球体たった一個の刺激によって先天的な出力行動が誘導出来る事も示された。
本研究ではまた、これら先天的な本能行動を制御する嗅覚神経回路が、出生直後の臨界期に於ける匂いの入力によって可塑的かつ不可逆的に修飾を受ける事を見出した。即ち、新生仔期に刷り込まれた匂い記憶は、例えそれが本来忌避すべき匂いであっても誘引的に働き、ストレスホルモンACTHの血中濃度を低下させてストレスを抑制する。当グループでは、この刷り込みが神経活動依存的かつ生後一週間限定で働くシグナルシステム、Sema7A/PlxnC1、によって誘導される事、また刷り込まれた記憶に誘引的な価値付けをするのが、新生仔の脳で発現するオキシトシンである事を見出した。この臨界期に生じる環境情報の刷り込みは成長後の社会性の獲得に必須で、Sema7A/PlxnC1シグナルやオキシトシンを臨界期にブロックすると他個体を忌避する自閉症的行動を示し、新生仔に対するオキシトシン投与が社会性の回復及び亢進に有効である事が示された。
これら最近の研究成果は国際学会や欧文誌で発表され、一連の研究内容はAnnu. Rev. Physiol. (2021)にまとめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題ではマウス嗅覚系を用いて、感覚入力の出力判断について分子レベル及び神経回路レベルでの解明を目ざしてきた。鼻腔で検出された匂い情報は、嗅細胞の一次投射によって嗅球表面で位置情報に変換され、約一千個の糸球体の発火パターンとして表現される。この嗅覚神経地図は匂い識別の為に匂いマップを映し出すスクリーンとして機能するのみならず、先天的な情報判断の為に異なる匂いの質感に応じて複数の機能ドメインをパッチワークの様に含んでいる。記憶・学習判断の為に匂いマップは、言はばQRコードとしてAON領野に帽飾細胞を介して送られ、匂いの識別とそれに連関する記憶情景の検索タグとして働く。一方本能判断の為に匂いシグナルは、僧帽細胞を介して直接扁桃体の価値付け領野に送られ、先天的な情動及び行動の出力を指令する。
これ迄の当グループの研究によって、後者のhard-wiredな本能回路に関しては、その構成と形成についてほぼ大筋が明らかとなった。これに対して前者の経験に基く学習判断の為の神経回路は、複数のシナプスを介したmulti-synapticな回路によって構成されている。当グループの最近の研究により、この学習回路に関して明らかにすべき点がいくつか見えてきた。一つはQRコード化された匂い情報が、どの様に過去に連関していた記憶シーンを呼び戻すかであり、もう一つは、この記憶シーンがどの様に価値付けネットワークを活性化するか、である。即ち記憶シーンの匂い入力につながる糸口と、出力のための価値付けネットワークにつながる糸口の2つの錐体細胞の解析が重要である事が明らかとなった。今後はこれら記憶のエングラムに接続する匂い入力と価値付けの為の出力回路との接点に焦点を当てて学習判断の為の価値付けメカニズムを明らかにする。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度は本研究課題の最終年度となるので、このプロジェクトの当初のゴール即ち、先天的な本能判断と記憶に基く学習判断が対立した場合、これらを如何に裁定し、情動・行動の最終出力を決定するかというdecision makingの問題に答えを出す。当グループではすでに本能判断に関しては、僧帽細胞の2次投射を介して扁桃体のどの価値領野に情報が送られるかによって、正もしくは負の価値付けがなされる事を明らかにした。一方記憶に基く入力情報の価値付けは、嗅覚系の場合、その匂いに連関していた情景記憶をQRコード化された匂い情報が検索し、更にその記憶情景が扁桃体のどの価値領野につながっていたかを想起する事によって決定されると考えられる。
従って最終年度では、これら先天的な本能判断と記憶に基く学習判断によってそれぞれ独立に活性化される扁桃体の価値付け細胞（valence cells）を特定し、正と負の活性化レベルの相互相殺によって裁定（balancing）されるdecision makingの実体を明らかにする。これら実験には、忌避物質である4-メチルチアゾール（4MT）に対する先天的な忌避判断（ストレスホルモンACTHの上昇）と、4MTを新生仔期に嗅がせて生じる刷り込み記憶に基く誘引的判断（オキシトシンの記憶によるストレス緩和作用）の対立構図の判断裁定システムを用いる。また更に時間が許せば、嗅球の忌避領野（背腹奥）と誘引領野（腹側奥）からの単一糸球体を介した光刺激入力システムを用いて、上記の裁定実験を定量的に検証する。
当グループではこれ迄の実験結果を欧文誌に原著論文として5報、また研究成果をまとめた総説を欧文誌に5報発表し、国際学会の招待講演を通じて積極的に発信してきた。最終年度は本研究課題のまとめとして、更なる原著論文と学会発表を行うべく努力する予定である。
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