2018 Fiscal Year Annual Research Report
Screen and functional analysis of epigenetic factors that regulate cellular senescence
Project/Area Number |
17H06969
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
田中 宏 熊本大学, 発生医学研究所, 特定事業研究員 (20802127)
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Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
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Keywords | 細胞老化 / 老化 / エピジェネティクス / ヒストン修飾 |
Outline of Annual Research Achievements |
「細胞老化」はストレスを受けた細胞が増殖能を失う細胞応答の一種であり、生体内においては加齢やストレスにより各組織において観察される。老化した細胞は核内の遺伝子の発現、ならびに遺伝子の発現を制御するDNAメチル化やヒストン修飾などの「エピジェネティック調節機構」に変化が起こり、細胞の機能異常につながっている。これまでにどのような遺伝子が老化におけるエピジェネティック制御に関わっているかあまり分かっていない。そこで申請者は、遺伝子ノックダウンによるスクリーニングにより、細胞を細胞老化から守るために重要な因子の探索を行った。その結果、SETD8、NSD2といったエピジェネティック調節因子のノックダウンにより、ヒト線維芽細胞で細胞老化が促進されることが明らかになった。このことは、これらの遺伝子が正常な細胞機能に重要であり、細胞を細胞老化から守る働きをしていることを示している。 申請者はさらにこれらの遺伝子のノックダウンがどのように細胞老化を促進するか解明を試みた。その結果、SETD8の発現低下により、細胞老化に重要な遺伝子であるp16/INK4A遺伝子およびp21/CDKN1A遺伝子領域上のヒストン修飾マーク(H4K20me1)の蓄積量が低下するとともにこれらの遺伝子の発現上昇が観察された。このことから、SETD8はH4K20me1を介してこれらの老化関連遺伝子の発現抑制に貢献していることが示唆された。さらにp16/p21の発現上昇は、網膜芽細胞腫タンパク質(RB)を介したミトコンドリア代謝の異常亢進に繋がることが明らかになった。NSD2のノックダウンにおいてもp21遺伝子の発現の上昇ならびにRB依存的な細胞老化の促進が観察された。 これらの結果から、エピジェネティック制御の異常が、RBを介した細胞老化ならびにミトコンドリア代謝制御に繋がる分子メカニズムが明らかになった。
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Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(1 results)