2017 Fiscal Year Annual Research Report
高悪性骨軟部肉腫の脱リン酸化活性異常と新規治療法の開発
Project/Area Number |
17H07098
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Research Institution | Juntendo University |
Principal Investigator |
赤池 慶祐 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (60801719)
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Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
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Keywords | 胞巣型横紋筋肉腫 / 脱リン酸化 / PP2A / SET |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、骨軟部肉腫における脱リン酸化活性阻害因子を標的とした新規治療法の開発を行い、難治性骨軟部肉腫における生命予後の改善を目指している。 今年度は、これまで進めていた悪性軟部腫瘍の一つである胞巣型横紋筋肉腫について、特異的融合遺伝子であるPAX3-FOXO1発現と、主要なセリン-スレオニン脱リン酸化酵素であるProtein Phosphatase 2 (PP2A)の阻害因子との関連を同定し、PP2A阻害因子抑制薬による抗腫瘍効果を発見した。PAX3/FOXO1融合遺伝子を有する胞巣型横紋筋肉腫細胞株に対して、PAX3/FOXO1融合遺伝子発現抑制下での網羅的タンパク質発現プロファイリングを作成したところ、PAX3/FOXO1融合遺伝子によって負に制御されている可能性があるPPP2R1Aが同定された。これはPP2Aの足場となるAサブユニットであり、その発現がARMSの発生・悪性化に重要な役割を果たすと予想された。また、PAX3/FOXO1融合遺伝子発現がPP2A阻害因子であるSETの発現とも関連している事を同定し、SET抑制薬であるFTY720を用いた細胞増殖試験において、胞巣型横紋筋肉腫に対する抗腫瘍効果も同定した。さらに、胞巣型横紋筋肉腫細胞株に対するFTY720投与下でのリン酸化キナーゼアレイにて、eNOS, AKT1/2/3, RSK1/2/3 and STAT3がFTY720により変動を示す事を同定し、抗腫瘍効果との関連が示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度はこれまで進めていた胞巣型横紋筋肉腫における脱リン酸化異常と抗腫瘍効果についての研究を引き続き行い、その結果についての論文作成、投稿を行ったことから、計画にあった骨軟部肉腫全般における脱リン酸化活性と腫瘍発生・悪性化に関する因子の解明についての実験が遅れているため。
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Strategy for Future Research Activity |
平成30年度は、今年度の胞巣型横紋筋肉腫における脱リン酸化異常の研究成果を基に、引き続き骨軟部肉腫全般における脱リン酸化酵素活性回復による抗腫瘍効果の検証を進め、脱リン酸化活性回復が治療標的となり得る骨軟部肉腫の組織型を決定していく。
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Research Products
(1 results)
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[Journal Article] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma.2018
Author(s)
Keisuke Akaike, Yoshiyuki Suehara, Shinji Kohsaka, Takuo Hayashi, Yu Tanabe, Saiko Kazuno, Kenta Mukaihara, Midori Ishii, Taisei Kurihara, Youngji Kim, Taketo Okubo, Yasuhide Hayashi, Kazuya Takamochi, Fumiyuki Takahashi, Kazuo Kaneko, Marc Ladanyi, Tsuyoshi Saito
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access