2018 Fiscal Year Annual Research Report
病原細菌のⅢ型分泌機構を特異的阻害するAurodox類の全合成と構造活性相関研究
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17J03404
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Research Institution | Kitasato University |
Research Fellow |
渡邊 彰人 北里大学, 感染制御科学府, 特別研究員(DC1)
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Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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Keywords | 全合成 / 構造活性相関 / 抗感染症治療薬 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、in vivo試験、in vitro試験において高活性且つ、高選択的な結果を示した、共存薬Aurodoxの新規全合成経路の確立及び、構造活性相関の解明並びに、新規誘導体合成を行うことで、Aurodoxをリードとした新規抗感染症薬創製を最終目標としている。 昨年度と同様に、標的化合物であるAurodoxの効率的な全合成に行うため、まず初めに多くの天然物が有している代表的な骨格を含む3つのフラグメントに分割し、それぞれのフラグメントの合成を行うこととしている。すでに、ピリドン骨格部位の合成を完了している。また、Aurodoxは多くの共役した 二重結合をを含んでおり、その二重結合を望みの構造にすることがカギとなる。そこで、その部分を含むフラグメントの合成の解決方法として有機化学合成において多く用いられる、二重結合を選択的に構築することのできるジュリアオレフィン化を利用することで、望みの構造を有する二重結合の構築を達成した。さらに、他の試薬および反応を用いることで自在に二重結合の構造をコントロールすることが出来るため、様々な誘導体の合成を行うことが可能となり、その構築 した構造を活性評価を行うことで高活性な化合物の探索を行うことが出来るため、この点は重要だと考えられる。 本年度では、すべてのフラグメントの合成は行えなかったが、2つ目のフラグメントの合成および3つ目のフラグメントの合成中間体の構築を完了した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年に引き続き、Aurodoxを3つのフラグメントに分割して、収束的な合成経路を立案している。 しかしながら、へミアセタール骨格前駆体のフラグメントの合成において、構築は行えたものの問題点の解決に時間が掛かってしまったのが現状である。 今回のフラグメント合成では、選択的な二重結合の構築が困難であった。当初予定していたジュリアオレフィン化を行ったが、反応は進行しなかった。主な副反応として、保護基の脱離反応を起こした化合物が得られる結果となった。この結果より、脱水反応が問題となってしまうことから、求核剤、求電子剤の官能基を入れ替えた化合物を合成し再度試みたが、望みの化合物を得ることが出来なかった。これは、隣接する2つのメチル基が立体障害となり、反応性に影響している可能性があった。 こうした結果から、フラグメントの合成はできたものの、基質の再度調整、反応の精査に時間が掛かり、当初の予定よりも遅れてしまっている。
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Strategy for Future Research Activity |
3つのフラグメントのうち2つのフラグメントの合成を達成した。さらに、残るフラグメントの合成も最終工程まで完了している。そのため、残るフラグメントの合成を完了次第、アミド縮合、檜山カップリングを行うことで、Aurodoxのすべての炭素骨格を有する重要中間体を合成していく。さらに、最終工程においてAurodoxの不安定なへミアセタールを分子内環化により形成を行い、Aurodoxの全合成経路の確立を目指す。 さらに、合成を完了した各フラグメント、合成中間体の活性評価を行うことで、ファーマコフォアを把握する。このことより、高活性を示したフラグメントに対して、化学修飾により様々な誘導体を合成していき、共同研究者と連携した活性評価による構造活性相関の解明を行う。活性を示したフラグメントおよび合成中間体を誘導化し更なる高活性化合物の探索も行う。
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