2017 Fiscal Year Annual Research Report
不均一系触媒を用いた連続フロー法によるタミフル及びその類縁体の全合成
Project/Area Number |
17J04647
|
Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
齋藤 由樹 東京大学, 理学系研究科, 特別研究員(DC2)
|
Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2019-03-31
|
Keywords | 連続フロー法 / 不均一系触媒 / 固体塩基 / アルドール反応 / 不斉触媒 / 水素化反応 |
Outline of Annual Research Achievements |
連続フロー条件での触媒的アルドール型の炭素-炭素結合生成反応を実現するため、不均一系塩基触媒の開発を行った。まずはバッチ条件でアセトフェノンとアルデヒドのアルドール縮合反応について種々個体塩基の検討を行った結果、イオン交換樹脂として広く用いられているポリスチレン担持アンモニウムハイドロキサイドが高活性な不均一系触媒として機能することを見出した。本触媒は、広く個体塩基触媒として知られる金属酸化物と比較し、強塩基性を有するとともに水存在下においても高活性な塩基触媒として機能することは新たな知見である。特に、ベンゾフェノンのような芳香族ケトンを求電子剤として用いることも可能であり、連続フロー条件において、すでに開発しているオレフィン・ニトリルの水素化反応と組み合わせることで、医薬品原体の中間体の合成も達成した。本研究は現在、論文原稿執筆中であり近日中に論文誌に投稿予定である。 また、これまで不均一系触媒を用いる連続フロー条件における水素化反応の開発を行ってきたが、より複雑な構造を持つ医薬品原体の合成を志向し不斉水素化反応の開発に着手した。特に固定化法に関して、配位子の担体への固定化ではなく金属錯体全体を担体へと固定化する手法に着目し検討を行った。無機酸化物の表面をヘテロポリ酸で修飾し、ヘテロポリ酸とクーロン相互作用でカチオン性金属錯体を固定化する手法の検討も行った。錯体としては、キラルリン配位子を有するロジウム錯体を用いた。現在の最適触媒ではエナミドの不斉水素化が98%のエナンチオ選択性で進行し、金属種の溶出も3%以下に抑えることが可能である。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、まず連続フロー条件でのアルドール反応の実現を目指して不均一系塩基触媒の開発を行った。比較的酸性度の低い基質に関しては、市販のイオン交換樹脂が有効に機能し幅広い基質一般性をもって目的の反応を進行させることを見出した。一方で、より酸性度に低い基質に関しては、触媒構造の改良を行い比較的高温条件においても高活性かつ安定な触媒の開発に成功した。特に、この触媒を用いて医薬品原体の中間体のフロー合成を達成したことは評価に値する。 また、医薬品構造に多く含まれるキラルアミンの連続フローでの合成を志向して不均一系触媒によるエナミドの不斉水素化反応の開発に着手した。触媒としてキラルリン配位子を有するカチオン性ロジウム錯体を用いて、ヘテロポリ酸修飾無機酸化物に担持する手法を用いた。本触媒はバッチ条件での反応において高活性・選択性を示し活性種の溶液への溶出も抑えられた。今後は、触媒をカラムにパックし連続フロー反応へ用いることで、キラルアミンの連続フローでの合成の実現が期待される。
|
Strategy for Future Research Activity |
本年度は、不均一系ロジウム触媒を用いた連続フロー条件でのエナミドの不斉水素化によるキラルアミンの合成に引き続き取り組む。現在までの検討により、ヘテロポリ酸修飾無機酸化物を担体することでカチオン性キラルロジウム錯体が固定化され、バッチ条件での評価の結果、目的のエナミドの水素化反応が高収率・エナンチオ選択性で進行することが確認されている。また種々の比較実験の結果、担体の表面塩基性が触媒の担持に重要な役割を担っていることが示唆された。そこで、より詳細な無機担体の検討によりさらなる高活性な触媒の創出に取り組むとともに、固体触媒をカラムにパックすることで連続フロー条件での不斉水素化反応にも取り組む。本触媒系の特徴として調製したキラルロジウム錯体を直接担体へと担持させることができるため、容易に配位子の変更が行える点が挙げられる。そこで、構造の異なる基質や反応形式についても配位子の検討を行うことで、高立体選択的触媒の開発を目標にする。 また、連続フロー法の特徴の一つとして多段階の化学変換を中間体の単離をすることなく実現できることが挙げられる。そこで、現在基質として用いているエナミドの合成、及び生成物であるアミドの加水分解による脱保護についてもフロー条件での実現可能性について探索を行う。いずれの反応においても既存法では等量以上の金属試薬や過剰量の酸・塩基が用いられており新たな合成ルートの考案や高活性な触媒の開発が必要となる。 最終的には、以上の基質合成・不斉水素化・脱保護の3反応を組み合わせ、入手容易な原料からキラルアミンを合成する多段階連続フロー合成の実現を目標とする。
|
Research Products
(2 results)