2019 Fiscal Year Annual Research Report
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17J04765
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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| Research Fellow |
中島 由希 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | TLR7 / 内在性リガンド / snRNA / アゴニスト / アンタゴニスト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度において、低分子化合物KN69に結合するTLR7の内在性リガンドであるU11snRNAが、なぜ強力な免疫原性を発揮するのか、また通常なら血中に豊富に存在するRNaseにより速やかに分解されてしまうRNAが、どのように安定化し細胞内に取り込まれるのかという問題について検討を行った。
結果として、TLR7の活性化に必要とされるグアノシンとウリジンが並んだU11snRNAのSmサイトが強力な免疫応答を誘導していることがわかった。しかし、TLR7を活性化するような類似した配列を持つsnRNAはその他にも存在するため、さらに検討を行ったところ、メチル化が不活性化に大きく寄与していることがわかった。
また、これらの配列をもとにアゴニストとアンタゴニストの開発を行った。アゴニストにおいて、加水分解耐性を向上させたS化オリゴを作製し、マウス脾臓細胞を用いて免疫原性を評価したところ、既存のTLR7リガンドであるpolyUの2倍以上のI型IFN遺伝子を誘導した。アンタゴニストにおいては、2'-O-メチル化したオリゴを作製し、マウス膝関節にU11snRNAとメチル化U11snRNAを1：1で混合して投与したところ、対照のU11snRNAを投与したマウスの関節と比較して、50％程度腫脹を抑制した。興味深いことに、メチル基導入による抑制は、U11snRNA全長130塩基程度のうち3塩基のみの修飾で十分であることがわかった。さらに、2'-O-メチル化U11snRNAは一本鎖RNAに選択的なアンタゴニストであることが判明した。
細胞外でのRNAの安定化や取り込みに関しては、まだ不明な点が残っているが、RNAと複合体を形成し取り込みを促進する分子についての知見が得られた。以上、これまでの成果をまとめて論文として発表した。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(1 results)
