2018 Fiscal Year Annual Research Report
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17J04925
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
塚田 陽平 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / 腫瘍血管 / PDX / 生体イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当研究室では、腫瘍血管正常化による抗がん剤の送達向上や抗腫瘍効果の向上など、がん治療における腫瘍血管制御の重要性を報告してきた(Takara K., Cell Reports 2017, Eino D., Cancer Research 2018)。基礎研究により得られた知見をがん治療に応用するために、基礎と臨床をつなぐヒト腫瘍血管の動物モデルが求められている。そこで、本研究では、ヒト腫瘍血管を標的とした薬剤によるヒト腫瘍血管の形態変化を調べることを主目的とし、ヒト腫瘍血管in vivoモデルの開発に着手した。患者由来の腫瘍環境を再現する必要があると考え、patient-derived xenograft(PDX)モデルとdorsal skinfold chamber(DSC)を使用した。ヒト腫瘍血管を観察する本モデルをDSC-PDXモデルと名付けた。そして、血管の伸長が腫瘍血管の特徴と考え、がん環境を再構築できているかを評価する方法として、ヒト腫瘍血管の伸長に着目した。本年度得られた成果は以下の通りである。
1.大腸がん患者由来腫瘍血管を観察することが可能であったが、腫瘍血管の伸長が観察されなかった。
2.膵がん患者由来腫瘍血管を観察することが可能であった。膵がん患者由来腫瘍移植時に、ヒト間葉系幹細胞(hMSC)を追加することで、ヒト腫瘍血管の伸長が見られた。
3.ヒトとマウスの血管は、血管内皮細胞のVE-cadherinを介して結合している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度は、ヒト細胞株由来の腫瘍を免疫不全マウスに移植する系にて、レシピエント腫瘍の全血管中の50%以上がドナー由来の腫瘍血管になるような移植条件の探索を目的としていた。前年度より、観察窓を用いて同一マウスを複数日数にわたって観察する蛍光生体イメージングの実験系を用いている。
現在までに、以下のことを明らかとした。(1)ヒトがん細胞やヒト腫瘍血管の生着率を向上させるために、NOD-Scidマウスより免疫不全レベルの高いNSGマウスを使用したが、目的とする結果は得られなかった。(2)大腸がん患者由来腫瘍血管を観察することが可能であったが、腫瘍血管の伸長が観察されなかった。腫瘍組織の免疫染色により、大腸がん患者腫瘍においては腺管構造が見られたが、DSC-PDX腫瘍ではその腺管構造が確認されなかった。がん細胞の生着性が低いことがヒト腫瘍血管の伸長が観察されなかった原因の一つと考えられる。(3)膵がん患者由来腫瘍血管を観察することが可能であった。膵がん患者由来腫瘍移植時にヒト間葉系幹細胞(hMSC)を追加することで、ヒト腫瘍血管の伸長が見られた。一方、大腸がん移植時にhMSCを追加しても、ヒト腫瘍血管の伸長が観察されなかった。このことから、大腸がんの腫瘍血管と膵がんの腫瘍血管では、腫瘍血管の伸長に関わる細胞が異なることが示唆された。
以上の結果を総合的に判断して、当初の研究目的の達成度としておおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
大腸がん患者腫瘍を用いた検討では、ヒト腫瘍血管の伸長は確認されなかった。その原因として、がん細胞の生着性が低く、ヒト腫瘍血管が伸長するヒトがん微小環境が整っていないことが考えられた。そこで現在、ヒトがん微小環境を模倣する検討を進めている。
ヒト腫瘍血管の伸長が観察される条件の決定後、既存の血管新生阻害剤を用いて、血管新生阻害効果を評価するモデルとしての妥当性を検討する。
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Research Products
(9 results)
