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2019 Fiscal Year Annual Research Report

癌特異的な代謝活性の発見と制御に向けたsynthetic biologyの新手法

Research Project

Project/Area Number 17J10604
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

柳 光一  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Keywordsケミカルバイオロジー / がん / 代謝活性 / cell-based assay / 蛍光プローブ / 阻害剤スクリーニング
Outline of Annual Research Achievements

前年度までに、開発した細胞外代謝物を検出する新規蛍光プローブを用いて、がんの治療標的の1つとされるMethylglyoxal(MG)代謝系の生細胞レベルでの活性を評価することに成功している。MG代謝系の基質であるMGを添加してその後細胞外に放出される代謝物D-lactateを蛍光プローブにより検出することでMG代謝系の活性を評価するアッセイについて、本年度はこのHTS系を用いて新規MG代謝系阻害剤の探索を行い、生細胞レベルで機能する新規MG阻害剤の取得することに成功した。
このようなある基質(input)を添加しその後細胞外に放出される代謝物(output)を検出することで特定の代謝経路の活性を評価するアッセイ系(Pathway-Oriented Screening(POS)法)の汎用性を示すため他の代謝経路へ適用することとした。具体的には前年度までに肺がん細胞(A549)が正常細胞(NHBE)と比較してGlnを添加後に細胞外に放出されるAsnまたはSerが無添加時と比較して増加することが見出されており、特にGln添加後の細胞外Asnは多くのがん種で増大したことからGln->Asnという代謝経路が亢進していることが示唆されていた。本年度はこのGln->Asn代謝経路の活性を蛍光プローブで評価し、MG代謝系と同様にセルベースの阻害剤スクリーニングを行った。得られたヒット化合物のうち、GlnをGluへ代謝する酵素GLSを阻害する化合物が得られ、これは細胞ライセートを用いたin vitro試験では阻害活性を示さない一方で生細胞を用いたin celluloの試験では阻害活性を示すという結果を得た。
生細胞でのみ阻害活性を示す新規Gln->Asn代謝経路阻害剤を得られ、複数の代謝経路にも適用可能であったことから申請者の開発したPOS法の有用性・汎用性を示す結果を得られたと考えられる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2019

All Presentation (5 results)

  • [Presentation] Pathway-oriented screening 法による抗がん剤候補化合物の探索2019

    • Author(s)
      ○柳光一、小松徹、岡部隆義、小島宏建、長野哲雄、浦野泰照
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
  • [Presentation] ミトコンドリア局在変化系の開発と細胞機能の解明2019

    • Author(s)
      ○柳光一、小松徹、井上尊生、浦野泰照
    • Organizer
      第72 回 日本酸化ストレス学会学術集会
  • [Presentation] Pathway-oriented screening 法による抗がん剤候補化合物の探索2019

    • Author(s)
      ○柳光一、小松徹、岡部隆義、小島宏建、長野哲雄、浦野泰照
    • Organizer
      第52回若手ペプチド夏の勉強会
  • [Presentation] ミトコンドリア局在変化系の開発と細胞機能の解明2019

    • Author(s)
      ○柳光一、小松徹、井上尊生、浦野泰照
    • Organizer
      分子夾雑の生命科学・第2回関東地区シンポジウム
  • [Presentation] Pathway-oriented screening 法による抗がん剤候補化合物の探索2019

    • Author(s)
      ○柳光一、小松徹、岡部隆義、小島宏建、長野哲雄、浦野泰照
    • Organizer
      第37回メディシナルケミストリーシンポジウム

URL: 

Published: 2021-01-27  

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