2018 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive genomic analysis in patients with disorders of sex development.
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17J40246
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
五十嵐 麻希 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | 性分化疾患 / MAP3K1 / NR5A1 / AR / 遺伝子変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[研究目的] 性分化疾患（DSD: Disorders of sex development）は、出生時の外性器異常、思春期発来異常および不妊の原因など多彩な臨床症状を招く病態である。本症は、単一遺伝子疾患および多因子疾患として発症する。本研究の目的は、DSD症例の検体を用いて網羅的遺伝子解析を行うことにより、DSD疾患発症に関与する遺伝子を同定、ヒトの性分化機構を明らかにすることである。
「研究成果」MAP3K1遺伝子機能亢進変異は、精巣形成不全による46,XY DSDの発症原因として報告され、これまで15種類の塩基置換が発症遺伝子変異として登録されている。しかし、これら塩基置換の機能解析はほとんどされておらず、数種類の塩基置換のみが1つのグループにより機能解析されているのみである。特別研究員は、46,XY DSD患者のMAP3K1遺伝子の変異スクリーニングを行い、兄弟例よりナンセンス随伴性スプライス変更を呈するMAP3K1遺伝子の塩基置換を同定した。また、3例からヘテロ接合性のミスセンス変異を同定し、現在は機能解析を進めている。この成果は、科学論文雑誌に発表する予定である。上記の研究の他に特別研究員は、ARの機能を反映するバイオマーカーの同定、NR5A1遺伝子変異の同定された46,XX精巣性DSDの臨床像、胎児発達遅延を伴う46,XY性分化疾患患者におけるMIRAGE症候群の同定についての論文報告にも参加した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当該年度は、3例の46,XY性分化疾患患者より、MAP3K1遺伝子の塩基置換を新たに同定した。しかし、MAP3K1遺伝子の塩基置換の機能解析が遅れている。その理由として、MAP3K1のコーディング領域が長いことから、GFP発現ベクターへの導入および変異体の作成に時間がかかったこと、汎用の試薬を使用した形質転換効率が悪く、形質転換方法を変更したことがあげられる。現在、この問題は解決済みであることから、今後は機能解析を進め、論文化を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずはMAP3K1遺伝子の塩基置換についての機能解析を完了させ、46,XY性分化疾患の疾患発症原因がMAP3K1遺伝子の変異であるのか否かを明確にする。これにより、MAP3K1遺伝子がヒトの性分化過程でどのような役割であるかを考察し、論文として発表する。
上記が終わり次第、性分化疾患患者における網羅的メチル化解析のデータを精査し、成分か疾患におけるエピゲノム制御について、考察する予定である。
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[Journal Article] A Follow-Up from Infancy to Puberty in a Japanese Male with SRY-Negative 46,XX Testicular Disorder of Sex Development Carrying a p.Arg92Trp Mutation in NR5A12019
Author(s)
Saito-Hakoda A, Kanno J, Suzuki D, Kawashima S, Kamimura M, Hirano K, Sakai K, Igarashi M, Fukami M, Fujiwara I
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Journal Title
Sex Dev
Volume: Feb 9
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MIRAGE syndrome is a rare cause of 46,XY DSD born SGA without adrenal insufficiency2018
Author(s)
Shima H, Hayashi M, Tachibana T, Oshiro M, Amano N, Ishii T, Haruna H, Igarashi M, Kon M, Fukuzawa R, Tanaka Y, Fukami M, Hasegawa T, Narumi S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 13
Pages: e0206184
DOI
Peer Reviewed
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