2019 Fiscal Year Annual Research Report
Screening of cancer cell 3D invasion inhibitors from microbial metabolites
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17K01967
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
梅澤 一夫 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小出 直樹 愛知医科大学, 医学部, 教授 (50308962) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん細胞 / 三次元培養 / 浸潤 / 転移 / ketomycin / I-kappa B kinase / DHMEQ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちは今までに、広く使われているNF-kappa B 阻害剤DHMEQや抗糖尿病活性のあるconophyllineなどを天然からのスクリーニングまたは分子デザインにより見出してきた。一方、現在まで転移の機構研究はほとんどが、一次腫瘍から腫瘍細胞が離脱・遊走したあと、細胞が接着して二次腫瘍を形成する過程が研究されている。これは転移の後期過程の研究であり、三次元培養（3D）で可能な初期過程の機構解析はほとんど行われていない。本課題においては、がん細胞の遊走を阻害する新規低分子化合物を研究室の化合物ライブラリーおよび微生物培養液から探索し、3D浸潤阻害活性を調べた。2017および2018年度には、二次元培養（2D）で遊走・浸潤を阻害するNF-kappa B阻害剤DHMEQ、安定誘導体SEMBL、新規生理活性物質p-terphenyl glycoside、および既知抗生物質ketomycinなどを見出した。この中からDHMEQとketomycinはがん細胞の3D浸潤を阻害することを見出し、いずれも機構を解析した。最終年度は特に、ketomycinはin vitro阻害のほかsurface plasmon resonanceを用いてI-kappa B kinaseへの直接的な結合を示し、新規I-kappa B kinase阻害剤であることを見出した。そしてマクロファージ様細胞において、LPSに誘導されるI-kappa B分解を既知の阻害剤であるSC514より強く阻害し、NF-kappa B活性化やIL-6分泌も阻害した。一方、クマササ抽出物を含む抗炎症作用のあるクリーム、クマササプルンを企業と共同開発して特許も取得した。クマササ含有成分のエステル誘導体にがん細胞の浸潤を抑える活性を見出した。さらにDHMEQは多くの細胞・動物モデルで抗がん・抗炎症活性があることを示した。
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| Remarks |
愛知医科大学ホームページには分子標的医薬寄附講座の研究内容、刊行論文が紹介されている。梅澤ラボチャンネルでは医薬を探す方法や軟膏および抗がん剤として開発中のDHMEQの説明をしている。ほかにFacebook Umelab Aichiで、海外での学会発表や共同研究を写真とともに紹介している。
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[Journal Article] Dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel nuclear factor-κB inhibitor, prevents the development of cyclosporine A nephrotoxicity in a rat model2020
Author(s)
S. Morita, K. Shinoda, T. Yoshida, M. Shimoda, Y. Kanno, R. Mizuno, H. Kono, H. Asanuma, K. Nakagawa, K. Umezawa, M. Oya
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Journal Title
BMC Pharmacology and Toxicology
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The differential statin effect on cytokine production of monocytes or macrophages is mediated by differential geranylgeranylation-dependent Rac1 activation2019
Author(s)
H. Fu, M. Alabdullah, J. Grosmann, F. Spieler, R. Abdosh, V. Lutz, K. Kalies, K. Knopp, K. Rieckmann, S. Koch, M. Nutsias, C. Pilowski, J. Dutzmann D. Sedding, S. Huttelmaier, K. Umezawa, K. Werdan, H. Loppnow
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Journal Title
Cell Death and Disease
Volume: 10
Pages: 880
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Targeting NF-κB-mediated inflammatory pathways in cisplatin-resistant NSCLC2019
Author(s)
S.-L. Ryan, S. Beard, M. P. Barr, K. Umezawa, S. Heavey, P. Godwin, S. G. Gray, D. Cormican, S. P. Finn, K. A. Gately, A. M. Davies, E. W. Thompson, D. J. Richard, K. J. O’Byrne, M. N. Adams, A.-M. Baird
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 135
Pages: 217-227
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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