2018 Fiscal Year Research-status Report
中枢神経による血糖調節機構の解明－中枢ドパミン神経による血糖調節－
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17K07065
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
池田 弘子 星薬科大学, 薬学部, 教授 (70297844)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
米持 奈央美 星薬科大学, 薬学部, 助手 (50779824)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ドパミン受容体 / 血糖調節 / インスリン / グルカゴン / 視床下部 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病では、慢性的な高血糖により様々な合併症を生じることから、糖尿病治療において血糖値を適切にコントロールすることが必須である。これまでに末梢組織に作用する様々な糖尿病治療薬が用いられてきたが、その効果は十分とは言い難い。最近になって、血糖値は末梢組織のみならず中枢神経によっても調節される可能性が指摘されているが、その機序は明らかにはなっていない。そこで本研究では、中枢神経による血糖調節機構を解明する目的で、中枢のドパミン神経が血糖調節においてどのような役割を果たすか明らかにすることを目的とし、研究を進めてきた。
平成29年度には、中枢のドパミンD2受容体の刺激は副交感神経の抑制を介して、中枢のドパミンD2受容体の拮抗は交感神経の活性化を介して、それぞれ肝糖産生を亢進させることにより血糖値を上昇させることを示唆する結果を得た。そこで、平成30年度には、まず、血糖調節を担うホルモンであるインスリンならびにグルカゴンが中枢のドパミンD2受容体による血糖調節に関与するか検討した。その結果、中枢のドパミンD2受容体を刺激または拮抗しても血中のインスリン濃度ならびにグルカゴン濃度に有意な変化は認められなかった。このことから、インスリンやグルカゴンの分泌変化は、中枢のドパミンD2受容体による血糖調節に関与しないことが示唆された。次に、中枢のどの部位が血糖調節に関与するか、脳局所に薬物を投与することで検討した結果、視床下部に薬物を投与した際に、著明な血糖値の上昇が認められた。このことから、視床下部のドパミンD2受容体が血糖調節に重要な役割を果たすことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度は、ほぼ計画通りに研究を実施し、以下の成果を得た。
前年度の研究成果により、中枢のドパミンD2受容体を刺激または拮抗することにより血糖値が上昇することが明らかになったため、この作用に血糖調節を担うホルモンであるインスリンおよびグルカゴンが関与するか検討した。ドパミンD2受容体作動薬のquinpiroleまたはドパミンD2受容体拮抗薬のl-sulpirideを脳室内投与し、血中のインスリンおよびグルカゴン濃度をELISA法により測定した結果、いずれも変化しなかった。この結果から、中枢のドパミンD2受容体による血糖調節にインスリンやグルカゴンは関与しないことが示唆された。平成29年度の研究成果により、中枢のドパミンD2受容体の刺激または拮抗により肝糖産生が亢進することを示唆する結果を得ているため、中枢のドパミンD2受容体は、インスリンやグルカゴンの分泌変化ではなく、肝糖産生を亢進させることにより血糖値を上昇させることが示された。
次に、脳内のどの部位のドパミンD2受容体が血糖調節を担うのか明らかにするために、薬物を局所投与し、血糖値を測定した。その結果、両側の視床下部外側野にquinpiroleを投与すると血糖値は上昇し、この効果はl-sulpirideを併用することにより拮抗された。一方、l-sulpirideを視床下部外側野に投与しても血糖値は変化しなかった。この結果から、視床下部外側野のドパミンD2受容体を刺激することにより血糖値が上昇することが明らかになった。
以上の結果より、中枢のドパミンD2受容体の刺激は、インスリンやグルカゴンの分泌変化を介さず、肝糖産生を亢進させることにより血糖値を上昇させることが示された。また、視床下部外側野のドパミンD2受容体を刺激することにより血糖値が上昇することが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果により、視床下部外側野のドパミンD2受容体を刺激することにより血糖値が上昇することが示唆された。そこで、この効果がドパミンD2受容体を介したものであることを明確にするために、ドパミンD2受容体Creマウスの視床下部外側野にアデノ随伴ウイルス（AAV-hM3DqまたはAAV-hM4Di）を投与したマウスにCNOを投与し、血糖値を測定することで、当該脳部位が血糖調節に関与することを明らかにする。
さらに、中枢のドパミンD2受容体による血糖調節機構が糖尿病時にどのように変化するか検討する。具体的には、1型糖尿病モデルであるstreptozotocin誘発糖尿病マウス、2型糖尿病を呈する食餌誘発性肥満（DIO）マウスに、quinpiroleまたはl-sulpirideを投与し、その血糖上昇作用が変化するか明らかにする。変化が認められた場合には、その変化がどのような機序によるものか明らかにする。
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| Causes of Carryover |
当初の計画よりも効率よく実験を進められたことで少し消耗品が少なく済んだため、次年度使用額が生じた。一方で、一部の消耗品は2019年から値上げしたことから、ここで発生した助成金を2019年度の予算と合わせることで、当初の計画通りに実験が進められると考えている。
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