2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the therapeutics for neuropathic pain through GABAergic transmission
| Project/Area Number |
17K07078
|
|---|
| Research Institution | University of the Ryukyus |
|---|
Principal Investigator |
高山 千利 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 神経障害性疼痛 / モデルマウス / 疼痛行動評価 / GABA伝達機構 / K+, Cl- 共輸送体（KCC2) / 小胞型GABA輸送体（VGAT) / ミクログリア / ノックアウトマウスヘテロ接合体 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
坐骨神経痛などの神経障害性疼痛は、罹患率が高く難治性であることから、世界的健康問題であり、有効な治療法の開発が待たれる。突破口の１つとして、γ-アミノ酪酸(GABA)の機能異常が注目されているが、不明な点が多い。そこで、GABAの機能異常を介する痛みの発生機序を明らかにし、その治療法に迫ることを目的として研究を行った。
１．2種類の神経障害性疼痛マウスを作製し、痛覚閾値、末梢神経組織、脊髄後角におけるGABA伝達に関連する分子の発現、の空間的・時間的変化を比較解析した。その結果、①脊髄後角におけるミクログリアの活性化がK+,Cl-,共輸送体（KCC2）の発現低下を導き、 GABAの作用が変化して疼痛が生じる。②損傷を受けた神経の終末から放出される因子が周囲に拡散して、隣接する神経領域に疼痛が生じる。③神経疼痛の発症と持続では異なる要因によって惹起される。の３点が明らかになった。
２．KCC2発現量の変化によって疼痛が惹起されるか検討した。KCC2の発現量が半減するKCC２ノックアウトマウスのヘテロ接合体において、疼痛閾値が有意に低下していた。このことから、KCC2の発現低下は、直接、疼痛を惹起することが明らかになった。
３．神経損傷後、 GABAは抑制性のままか、興奮性に変化するかを明らかにするために、GABAの放出量が半減する小胞型GABA輸送体ノックアウトマウスのヘテロ接合体を用いて同様の実験を行った。その結果、ヘテロ接合体では、手術によりさらに疼痛閾値が低下した。このことから、GABAの作用は抑制性のままであることが証明された。
以上より、①KCC2の機能を上げる、または、②GABA作用薬を強くすることで、痛みを軽減させることが可能と考えられた。今後の治療方針が決まったことになり、目的を達成したと考えられる。なお、前半の研究は、２誌に掲載された。後半は現在論文執筆中である。
|
