2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathogenesis and development of therapeutic strategy of adult T-cell leukemia with a focus on nuclear transport protein importin
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17K07175
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
石川 千恵 琉球大学, 亜熱帯島嶼科学超域研究推進機構, 助教 (90542358)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 成人T細胞白血病 / HTLV-1 / インポーチン / Importazole / Ivermectin / NF-κB / AP-1 / 原発性体腔液性リンパ腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子NF-κBやAP-1は細胞増殖や生存に重要な遺伝子発現を制御する成人T細胞白血病（ATL）の治療標的分子である。本研究では、転写因子の核内輸送蛋白質インポーチン（IPO）がHTLV-1感染を原因とするATLの治療標的となるかを検証した。
IPOの二つのサブユニットαとβのうち、βファミリーの一つIPOβ1の発現がHTLV-1感染によりT細胞に誘導された。IPOβ1のノックダウン（K/D）やIPOβ1阻害剤Importazole（IPZ）、IPOα/β1阻害剤であり、感染者に合併感染する糞線虫症の駆虫薬Ivermectin（IVM）は感染T細胞株の増殖や生存を抑制した。両阻害剤はNF-κB（RelA）やAP-1（JunB/JunD）の核内移行やDNA結合を阻害し、両転写因子制御下の細胞周期関連蛋白質（c-Myc、cyclin D1/D2/E、CDK2/4/6）やアポトーシス阻害蛋白質（survivin、c-IAP1/2、XIAP、Bcl-xL）の発現を抑制した結果、G1期での細胞周期停止とカスパーゼ3/8/9依存性のアポトーシスを誘導した。さらに、ATLのマウスモデルでは、IVMの経口投与が抗腫瘍効果を発揮した。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）を原因とするB細胞性の原発性体腔液性リンパ腫（PEL）についてもIPOβ1の発現を検討したところ、KSHV感染PEL細胞株で発現が増強しており、IPOβ1のK/DやIPZ、IVM処理はPEL細胞株の増殖や生存を抑制した。試験管内実験や動物実験でも両阻害剤は抗PEL効果を発揮し、その作用機序はATLと同様であった。
蛋白質を核から細胞質へ搬出するエクスポーチンの阻害剤もHTLV-1感染T細胞株にG1期での細胞周期停止とアポトーシスを誘導したことから、核―細胞質間輸送因子がATLやPELの新規治療標的となる可能性が証明された。
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