Determination of the proteoglycans to the oligodendrocyte differentiation

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K07355
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 久保山 和哉 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (20619671)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: コンドロイチン硫酸糖鎖 / PTPRZ / オリゴデンドロサイト / OPCs / 動物行動学 / 細胞分化 / プロテインチロシンホスファターゼ / タンパク質チロシン脱リン酸化酵素

Outline of Annual Research Achievements

本課題では、オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPCs)のオリゴデンドロサイトへの分化・成熟およびミエリン鞘形成を調節するメカニズムとして、コンドロイチン硫酸(CS)糖鎖に着目した研究を行った。PTPRZは、OPCsに発現し、その細胞外領域がCS糖鎖によって修飾されているユニークな受容体型タンパク質チロシン脱リン酸化酵素(RPTP)である。我々はこれまでに、OPCsの分化および(再)ミエリン化がPTPRZによって抑制されていること、PTPRZの細胞外CS糖鎖はそのPTPase活性の維持に関わっていること、また、プロタミンと呼ばれるペプチド分子がPTPRZの細胞外CS糖鎖に作用してPTPRZの会合を促進し、その酵素活性を抑制し、OPCsの分化を促進することなどを見出してきた。昨年度には、PTPRZの新たな基質分子としてAFAP1L2を見出し、プレイオトロフィン(PTN)などのリガンド分子がPTPRZのPTPase活性を抑制することによって、AFAP1L2のリン酸化レベルが上昇し、その下流シグナルであるPI3キナーゼの活性化を介したAKTおよびmTORの活性化によって、OPCsの分化が調節されていることも明らかにしてきた。当該年度は、PTPRZの細胞外CS糖鎖の機能的役割および、会合したPTPRZのPTPase抑制機構の解析を行った。その結果、CS糖鎖を含有するPTPRZ細胞外ドメインは薬物依存の形成に関与することが明らかとなった(PloS one 14: e0217880, 2019)。また、PTNなどによる細胞外CS糖鎖の抑制を介したPTPRZの会合時における酵素の不活性化機構として、head-to-toe dimerizationモデルの提唱を行った(JBC 294: 14953-14965, 2019)。

Research Products

• [Journal Article] Behavioral and neurological analyses of adult mice carrying null and distinct loss-of-receptor function mutations in protein tyrosine phosphatase receptor type Z (PTPRZ). (2019)
  • Author(s): Naomi Tanga, Kazuya Kuboyama, Ayako Kishimoto, Miho Kihara, Hiroshi Kiyonari, Toshio Watanabe, Akihiro Fujikawa, Masaharu Noda
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 14 Pages: e0217880
  • DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A head-to-toe dimerization has physiological relevance for ligand-induced inactivation of protein tyrosine receptor type Z. (2019)
  • Author(s): Akihiro Fujikawa, Hajime Sugawara, Naomi Tanga, Kentaro Ishii, Kazuya Kuboyama, Susumu Uchiyama, Ryoko Suzuki, Masaharu Noda
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Pages: 14953-14965
  • DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.007878
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 体性感覚刺激入力によるNMDA型受容体依存的な大脳皮質樹状突起スパイン分子の可塑的変化 (2020)
  • Author(s): 久保山和哉, 井上貴文, 橋本谷祐輝, 伊藤拓矢, 鈴木東介, 鉄澤愛彩, 木下諒, 大塚庸介, 高良廉, 宮澤徹, Pooja Gusain, 多和田真聖, 狩野方伸, 山田麻紀
  • Organizer: 第93回 日本薬理学会年会
• [Presentation] AiCEマウス：入力依存的なスパインの変化を検出する新規ツール (2019)
  • Author(s): 久保山和哉, 井上貴文, 橋本谷祐輝, 伊藤拓矢, 鈴木東介, 大塚庸介, 木下諒, Pooja Gusain, 狩野方伸, 岡部繁男, 山田麻紀
  • Organizer: NEURO2019
• [Presentation] 大脳皮質シナプス・スパインの可塑的変化を蛍光標識するためのAiCEマウスの作製とその基礎的解析 (2019)
  • Author(s): 鈴木東介, 久保山和哉, 橋本谷祐輝, 大塚庸介, Gusain Pooja, 狩野方伸, 山田麻紀
  • Organizer: 第58回 日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] AiCEマウスで可視化した感覚刺激入力後大脳皮質におけるスパイン可塑的変化 (2019)
  • Author(s): 伊藤拓矢, 久保山和哉, 井上貴文, 高良廉, 宮澤徹, 鉄澤愛彩, 木下諒, 山田麻紀
  • Organizer: 第58回 日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] AiCEマウスを用いた片側感覚刺激後における左右半球比較による樹状突起スパインの可塑的変化の観察 (2019)
  • Author(s): 宮澤徹, 久保山和哉, 井上貴文, 橋本谷祐輝, 伊藤拓矢, 鈴木東介, 鉄澤愛彩, 木下諒, 大塚庸介, 高良廉, Gusain Pooja, 多和田真聖, 狩野方伸, 山田麻紀
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会