2017 Fiscal Year Research-status Report
巨大分泌蛋白質リーリンのシグナル活性機構と、その精神神経疾患における重要性の解明
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17K08281
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
河野 孝夫 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (70581742)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | リーリン / プロテオリシス / 神経細胞移動 / 樹状突起 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大脳皮質及び海馬の脳組織から、リーリンC末端領域と結合する分子の探索を行った。C末端領域内で分解を受けていないリーリンのみに結合した分子を質量分析により解析したところ、核タンパク質の輸送を制御する分子であるimportin4が同定された。しかし、リーリンと結合する分子は細胞膜上の分子であるので、importin4は当初期待していたリーリン結合分子ではないと結論づけた。また、様々な膜タンパク質を培養細胞に発現し、リーリンとの結合を検討したところ、神経発達に重要な役割を持つ一回膜貫通タンパク質がC末端領域依存的にリーリンと結合することがわかった。胎生マウス大脳皮質において、このタンパク質の発現を抑制したところ、浅層神経細胞の樹状突起発達が悪くなることがわかった。また、培養神経細胞においてこのタンパク質の発現を抑制すると、下流シグナル分子であるDab1の量が増加することがわかった。これらの結果より、この膜タンパク質はリーリンシグナル伝達に重要な役割を持つ可能性がある。
リーリンの内部での分解を担うプロテアーゼとしてADAMTS-2を見出した。ADAMTS-2の大脳皮質における発現量は成体期で高く、成体期におけるリーリン分解に寄与することが示唆された。これを検証にするためにADAMTS-2ノックアウトマウスを作製し、リーリン分解におけるADAMTS-2の寄与を調べた。その結果、胎生期のADAMTS2ノックアウトマウスではリーリン分解が抑制されなかったが、成体期では顕著にリーリン分解が抑制されることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
C末端領域依存的にリーリンと結合する膜タンパク質を発見し、これがリーリンのシグナル伝達機構に寄与する可能性を見出した。また、成体期においてリーリンのシグナル活性を不活性化する酵素を見出した。そのため、本研究は概ね順調に進展していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
リーリンと結合する膜タンパク質のリーリンシグナル伝達機構における重要性を明らかにする。また、リーリン機能低下マウス及びリーリン機能増強マウスを用いて、リーリン活性のアルツハイマー病病態に対する影響を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
参加を予定していた学会に参加しなかったため、次年度使用額が生じた。
リーリン結合分子に対する抗体や、動物の購入費に充てる予定である。
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[Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin.2017
Author(s)
Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M.
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Journal Title
J Neurosci.
Volume: 37
Pages: 3181-3191
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017
Author(s)
Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Eisuke Okugawa, Tomoha Ohsima, Yuta Kondo, Kyoko Okumura, Takana Kamei, Tempei Sato, Hiroshi Asahara, Hitomi Tsuiji, Masaki Fukata, Mitsuharu Hattori
Organizer
第40回 日本神経科学大会
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[Presentation] To clarify how Reelin affects the lipid compositions of neurons2017
Author(s)
Katsunari Korogi, Tomoharu Mizukami, Chunyu Zhou, Takao Kohno, Fumiyoshi Yamazaki, Katsuya Kabashima, Yuta Shimanaka, Kazutaka Ikeda, Hiroyuki Arai, Makoto Arita, Mitsutoshi Setou, Mitsuharu Hattori
Organizer
ConBio2017
