2017 Fiscal Year Research-status Report
IL-33産生機序の免疫学的解析を介した難治性喘息の病態解明
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17K08326
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
奈邉 健 摂南大学, 薬学部, 教授 (40228078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 将也 摂南大学, 薬学部, 助教 (30783005)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | インターロイキン-33 / 気管支喘息 / アレルギー / 気道炎症 / マクロファージ / B細胞 / 樹状細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インターロイキン (IL)-33は、気道組織において主として上皮細胞や免疫細胞から産生され、獲得免疫系と自然免疫系をともに活性化し、気道リモデリング（組織の病的構造変化）や気道過敏性を伴う難治性喘息の病態を形成すると考えられている。本研究は、マウスの喘息モデルを用い、アレルギー性気管支喘息の肺においてIL-33が産生されるに至るアレルギー性の機序を明らかにすることを第一の目的としている。これまでに研究代表者らは、アレルギー状態の個体の肺に抗原が侵入した際のIL-33産生には、自然免疫性の機序と獲得免疫性の機序が存在することを明らかにしてきた。また、後者の獲得免疫性の機序には、肥満細胞／好塩基球およびTh2細胞による抗原の認識機構は関与しないことも明らかにしてきた。平成29年度において明らかにした主な成果は以下である。（１）卵白アルブミン（OVA）の腹腔内投与によって感作したマウスに蛍光ラベルされた抗原（DQ-OVA）を気管内投与する検討により、抗原（OVA）はマクロファージ、樹状細胞、B細胞にアレルギー性に（感作マウス肺においては非感作マウス肺よりも多く）取り込まれることが明らかとなった。（２）マクロファージをクロドロン酸リポソームで枯渇させた場合、IL-33産生は有意に抑制された。一方、本法により樹状細胞を枯渇させることはできなかった。（３）B細胞を抗CD20抗体で枯渇させた場合、抗原によるIL-33産生は抑制されなかった。以上より、肺におけるアレルギー性IL-33産生機序には、何らかの獲得免疫性の機序によって抗原がマクロファージに取り込まれることによる反応が引き金となっていることが強く示唆された。この成績は、IL-33を標的とした新しい抗喘息薬の創出に有用であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、（１）抗原を特異的に取り込む細胞の一部を同定することができた。また、（２）抗原を取りこんだ各種免疫細胞を枯渇することにより、IL-33産生に至る獲得免疫性の機序の一部を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の第一の目的であるIL-33産生機序に関する今後の方針は以下のごとくである。すなわち、（１）マクロファージが抗原を特異的に取り込む機序を抗原特異的IgG抗体およびFcγRならびに補体系に着目して検討する。（２）マクロファージが抗原を特異的に取り込みIL-33を産生する反応を、試験管内で再現できる系を確立する。（３）２のin vitro系を用い、抗原特異的IgG、FcrRおよび補体系の関与についてさらに詳細に検討する。（４）気道組織におけるIL-33産生細胞を免疫組織学的に解析する。
一方、本研究の第二の目的は、産生されたIL-33の難治性喘息の病態における役割を解析することである。これまでに難治性喘息の病態においては、外因的に投与されたIL-33の反応がステロイドによって抑制されない（ステロイド抵抗性である）ことが報告されてきた（Kabata et al., Nat Commun. 2013;4:2675）。他方、研究代表者らは、研究グループの別の研究において、ステロイド抵抗性およびステロイド感受性の２つのマウス喘息モデルを確立しつつある（奈邉ら、未発表）。今後、これら２つの喘息モデルにおけるIL-33の産生および作用を比較、解析する。すなわち、（１）両モデルにおけるIL-33産生量を比較し、それらに及ぼすステロイド性抗炎症薬の効果を検討する。（２）両モデルにIL-33を気管内投与した場合の反応（IL-5産生、好酸球浸潤、気道過敏性）を検討し、それに及ぼすステロイド性抗炎症薬の効果を検討する。これらの検討により、ステロイド抵抗性喘息のような難治性喘息におけるIL-33の役割が明らかになる。
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| Causes of Carryover |
2017年度は研究の基礎データを得る実験であったため、予想よりも少ない支出額となった。一方、2018年度は、詳細な分子レベルの解析やin vivo実験を行うため、比較的多くの支出が見込まれる。とくに、実験動物、各種抗体（フローサイトメーター用、免疫組織学的解析）、ELISAキットなどを購入する予定である。
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[Journal Article] Regulation of allergic airway inflammation by adoptive transfer of CD4 + T cells preferentially producing IL-102017
Author(s)
Masaya Matsuda, Kana Doi, Tatsuya Tsutsumi, Shinya Fujii, Maki Kishima, Kazuma Nishimura, Ikue Kuroda, Yu Tanahashi, Rino Yuasa, Toshihiko Kinjo, Nobuyuki Kuramoto, Nobuaki Mizutani, Takeshi Nabe
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Journal Title
Eur J Pharmacol
Volume: 812
Pages: 38～47
DOI
Peer Reviewed
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