Development of novel therapeutic approaches for glomerulosclerosis using genetically modified mice

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08442
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: GABAZZA CORINA 三重大学, 医学系研究科, 特任助教(研究担当) (10750656)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770) ; 安間 太郎 三重大学, 医学系研究科, 助教 (80773887)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 腎線維症 / 細胞内伝達機構 / 糖尿病 / 糖尿性腎障害 / 遺伝子改変マウス / 腎不全 / 成長因子 / 核酸

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は腎特異的ヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1過剰発現トランジェニックマウスを用いて糖尿病・高血圧による腎線維症マウスモデルを作製し、in vivo 実験によって腎線維症・腎不全に対する新規治療法の開発である。平成29年度では本プロジェクトの研究を行い、以下の成果を得てきた：

1）腎特異的ヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1過剰発現による腎線維症・腎不全の経時的な変動を検討した。４週齢のヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1トランジェニックマウス及び同週齢の野生型マウスの線維化と腎機能のマーカーを経時的に測定し、16週間を観察した。その結果、野生型マウスでは各々のマーカーは有意な変化を示さなかったが、ヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1トランジェニックマウスでは血中クレアチニン、血中尿素窒素、腎組織中ヒドロキシプロリンの濃度は経時的に有意に上昇した。
2）腎特異的ヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1過剰発現トランジェニックマウスを用いて糖尿病モデルを作製した。ヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1過剰発現トランジェニックマウスにストレプトゾトシン（40mg/kg/day）を五日間腹内投与し、糖尿病マウスモデルを作製した。コントロールマウスには、生理食塩水を同様の方法で投与した。血糖値と腹腔内ブドウ糖負荷試験の検査の結果から、野生型マウスに比べ、ヒトトランスフォーミング増殖因子-beta1過剰発現トランジェニックマウスは糖尿病になりやすいことが明らかになった。腎線維症になりやすいことも明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成29年度では薬の投与タイミングを決定する目的で先ず疾患マウスモデルにおいて病態の進行度と病態の経時的な変化を検討したためである。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度では以下の実検を行う予定である：

１）腎線維症の病態形成に糸球体のタコ足細胞と線維芽細胞からのTGF-beta1産生が重要であることが最近注目されている。そこで、in vitro実験においてタコ足細胞と線維芽細胞を用いてTGF-beta１の産生に対するTGF-beta１ siRNA、TGF-beta１アンチセンス及び細胞内情報伝達機構を抑制するトロンボモジュリンの抑制効果を検討する。
２）腎特異的ヒトTGF-beta1過剰発現トランジェニックマウスを用いた糖尿病による腎線維症モデルマウスにおいて人工的に合成されたTGF-beta1 siRNA、TGF-beta1 アンチセンス、トロンボモジュリンが投与された場合の病態抑制の確認を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] イリノイ大学/スタンフォード大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: イリノイ大学/スタンフォード大学
• [Journal Article] Mice overexpressing latent matrix metalloproteinase-2 develop lung emphysema after short-term exposure to cigarette smoke extract (2018)
  • Author(s): Onishi Masahiro、Kobayashi Tetsu、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Fujimoto Hajime、Chelakkot-Govindalayathil Ayshwarya-Lakshmi、Takahashi Yoshinori、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Toda Masaaki、Takei Yoshiyuki、Taguchi Osamu、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 497 Pages: 332-338
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.081
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protein S Exacerbates Chronic Liver Injury and Fibrosis (2018)
  • Author(s): Totoki Toshiaki、D' Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Tonto Prince Baffour、Takeshita Atsuro、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Iwasa Motoh.、Horiki Noriyuki、Takei Yoshiyuki、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Medicinal Mushroom, Grifola gargal, Ameliorates Allergic Bronchial Asthma (2018)
  • Author(s): Harada Etsuko、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Morizono Toshihiro、Totoki Toshiaki、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Kobayashi Tetsu、Sumiya Toshimitsu、Kawagishi Hirokazu、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: J Med Food Volume: 21 Pages: 136-145
  • DOI: 10.1089/jmf.2017.4016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-apoptotic activity of human matrix metalloproteinase-2 attenuates diabetes mellitus (2018)
  • Author(s): Nishihama Kota、Yasuma Taro、Yano Yutaka、D' Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Hinneh Josephine A.、Baffour Tonto Prince、Takeshita Atsuro、Totoki Toshiaki、Mifuji-Moroka Rumi、Kobayashi Tetsu、Iwasa Motoh、Takei Yoshiyuki、Morser John、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Metabolism Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.01.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Retrospective Comparison of the Clinical Efficacy of Gefitinib, Erlotinib and Afatinib in Japanese Patients with Non-small Cell Lung Cancer (2018)
  • Author(s): Fujiwara A, Yoshida M, Fujimoto H, Nakahara H, Ito K, Nishihama K, Yasuma T, Hataji O, Taguchi O, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Kobayashi T
  • Journal Title: Oncol Res Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.3727/096504018X15151523767752
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of osimertinib in a patient with non-small cell lung cancer harboring epithelial growth factor receptor exon 19 deletion/T790M mutation, with poor performance status (2017)
  • Author(s): Nishii Yoichi、Hataji Osamu、Ito Kentaro、Watanabe Fumiaki、Kobayashi Tetsu、D'alessandro-Gabazza Corina、Toda Masaaki、Taguchi Osamu、Yamamoto Nobuyuki、Gabazza Esteban
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 8 Pages: 246-249
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1522
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Smart watch-based coaching with tiotropium and olodaterol ameliorates physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2017)
  • Author(s): Hataji O, Nishii Y, Ito K, Sakaguchi T, Saiki H, Suzuki Y, D'Alessandro-Gabazza C, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC, Taguchi O
  • Journal Title: Exp Ther Med Volume: 14 Pages: 4061-4064
  • DOI: 10.3892/etm.2017.5088
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oligonucleotide-targeting periostin ameliorates pulmonary fibrosis (2017)
  • Author(s): Tomaru A、Kobayashi T、Hinneh J A、Baffour Tonto P、D'Alessandro-Gabazza C N、Fujimoto H、Fujiwara K、Takahashi Y、Ohnishi M、Yasuma T、Nishihama K、Yoshino M、Takao K、Toda M、Totoki T、Takei Y、Yoshikawa K、Taguchi O、Gabazza E C
  • Journal Title: Gene Ther Volume: 24 Pages: 706-716
  • DOI: 10.1038/gt.2017.80
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of Cell Apoptosis and Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Thrombomodulin (2017)
  • Author(s): Fujiwara Kentaro、Kobayashi Tetsu、Fujimoto Hajime、Nakahara Hiroki、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Hinneh Josephine A.、Takahashi Yoshinori、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Toda Masaaki、Kajiki Masahiro、Takei Yoshiyuki、Taguchi Osamu、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 187 Pages: 2312-2322
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.06.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Low dose of alcohol attenuates pro-atherosclerotic activity of thrombin (2017)
  • Author(s): Toda M, Totoki T, Nakamura C, Yasuma T, D' Alessandro-Gabazza CN, Mifuji-Moroka R, Nishihama K, Iwasa M, Horiki N, Gabazza EC, Takei Y
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 265 Pages: 215-224
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recent studies move closer to answering questions about sequential therapy for anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer (2017)
  • Author(s): Kobayashi Tetsu、Fujimoto Hajime、D’Alessandro-Gabazza Corina、Gabazza Esteban C.、Hataji Osamu
  • Journal Title: J Thorac Dis Volume: 9 Pages: 2847-2851
  • DOI: 10.21037/jtd.2017.08.114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] β2 adrenergic agonist suppresses eosinophil-induced epithelial-to-mesenchymal transition of bronchial epithelial cells (2017)
  • Author(s): Kainuma K, Kobayashi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Yasuma T, Nishihama K, Fujimoto H, Kuwabara Y, Hosoki K, Nagao M, Fujisawa T, Gabazza EC
  • Journal Title: Respir Res Volume: 18 Pages: 79-79
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0563-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 気管支喘息におけるmatrix metalloproteinase-2(MMP-2)の変動 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、ダレッサンドロ ガバザ コリナ、戸田 雅昭、田口 修、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第16回Kinki Hokuriku Airway disease Conference
• [Presentation] 気道の線維化の先には発癌があるのか？ (2017)
  • Author(s): 小林 哲、Esteban C. Gabazza、浦田 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、戸田 雅昭、田口 修
  • Organizer: 第36回気道分泌研究会
• [Presentation] MMP-2過剰発現マウスにおける短期タバコ煙によるemphysema誘発の検討 (2017)
  • Author(s): 大西 真裕、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza、田口 修、小林 哲
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 気管支喘息モデルにおけるヒトMatrix Metalloproteinase-2の効果 (2017)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、田口 修、Esteban Gabazza
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] ブレオマイシン誘発肺線維症におけるプロテインSのアポトーシス抑制効果についての検討 (2017)
  • Author(s): 中原 博紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、藤本 源、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] マウス肺線維症モデルにおいてthrombomodulinは防御的に働く (2017)
  • Author(s): 浅山 健太郎、小林 哲、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いた糖尿性腎症モデルの作成 (2017)
  • Author(s): 西濵 康太、安間 太郎、竹下 敦郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、矢野 裕、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] TGF-β1によるインスリン抵抗性の誘導in vitroでの検討 (2017)
  • Author(s): 竹下 敦郎、井上 知紗、真木 加奈子、岡野 優子、佐々木 賢、西濵 康太、橋本 礼、堀田 康広、上村 明、坂本 正子、安間 太郎、大西 悠紀、鈴木 俊成、古田 範子、矢野 裕、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、竹井 謙之
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 気管支喘息患者におけるマトリックスメタロプロテアーゼ2の変動 (2017)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、西濵 康太、安間 太郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] マトリックスメタロプロテアーゼ2遺伝子導入喘息マウスにおける気道病変の解析 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、西濵 康太、安間 太郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 気道リモデリングにおけるMMP-2の役割の解明 (2017)
  • Author(s): 桑原 優、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、安間 太郎、貝沼 圭吾、長尾 みづほ、ガバザ エステバン、藤澤 隆夫
  • Organizer: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] MMP-2過剰発現マウスにおけるタバコ煙抽出液吸入による肺の気腫化の検討 (2017)
  • Author(s): 大西 真裕、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、田口 修、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第91回閉塞性肺疾患研究会
• [Presentation] L858R変異EGFR導入マウスに発生した肺腺癌の組織パターンの特徴 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、安間 太郎、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] The role of eosinophils and matrix metalloproteinase-2 in airway remondeling (2017)
  • Author(s): Kuwabara Y., Toda M., Yasuma T., Kainuma K., Nagao M., Corina D. N., Esteban G. C., Fujisawa T
  • Organizer: European Academy of Allergy and Climical Immunology EAACI Congress 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of Matrix Metalloproteinase-2 and Correlation with the Anticoagulant System in Diabetes (2017)
  • Author(s): K. Nishihama, T. Yasuma, A. Takeshita, T. Totoki, Y. Takahashi, K. Fujiwara,
  • Organizer: ISTH Congress and 63rd Annual SSC Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protective Effect of Protein S against the Development of Diabetic Nephropathy in Mice (2017)
  • Author(s): A. Takeshita, K. Nishihama, T. Yasuma, K. Fujiwara, E. Harada, C.N. D’Alessandro-Gabazza, M. Toda, T. Kobayashi, Y. Yano, E.C. Gabazza
  • Organizer: ISTH Congress and 63rd Annual SSC Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Thrombin-activable Fibrinolysis Inhibitor (Procarboxypeptidase B2) Deficiency Protects from Carbon Tetrachloride-induced Liver Fibrosis (2017)
  • Author(s): T. Totoki, C.N. D’Alessandro-Gabazza, R. Mifuji-Moroka, K. Nishihama, A. Takeshita, T. Yasuma, Y. Takahashi, K. Fujiwara, M. Toda, M. Nakamura, N. Horiki, M. Iwasa, T. Kobayashi, Y. Takei, E.C. Gabazza
  • Organizer: ISTH Congress and 63rd Annual SSC Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overexpression of Protein S Exacerbates Carbon Tetrachloride-induced Liver Injury and Fibrosis in Mice (2017)
  • Author(s): Totoki Toshiaki, D’Alessandro-Gabazza Corina N., Moroka-Mifuji Rumi, Nishihama Kota, Takeshita Atsuro, Yasuma Taro, Takahashi Yoshinori, Fujiwara Kentaro, Toda Masaaki, Iwasa Motoh, Kobayashi Tetsu, Takei Yoshiyuki, and Gabazza-Esteban
  • Organizer: BIT’s 2nd Annual World Congress of Digestive Disease-2017
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] Transgenic mouse expressing kidney-specific human tgf-beta1, and biomarker for tissue fibrosis mouse model (2017)
  • Inventor(s): 矢野 裕、ガバザ エステバン、ガバザ コリナ
  • Industrial Property Rights Holder: 矢野 裕、ガバザ エステバン、ガバザ コリナ
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: US20170135328A1
  • Overseas