2018 Fiscal Year Research-status Report
神経/シュワン細胞相互作用に着目した抗がん剤誘発末梢神経障害の機序・治療法の探索
| Project/Area Number |
17K08445
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
今井 哲司 京都大学, 医学研究科, 講師 (80468579)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 末梢神経障害 / 抗がん剤 / シュワン細胞 / 新規治療薬探索 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では神経/シュワン細胞の共培養実験系ならびに動物モデルを構築して、シュワン細胞に着目した抗がん剤誘発末梢神経障害のon-set 機構ならびに難治
化に関わる分子機構の解明を目的として検討を行った。さらに、シュワン細胞の機能正常化による神経軸索保護/再生を基盤とした新規治療法の可能性を探るこ
とを目的として、京都大学が保有する既承認医薬品化合物ライブラリーからシュワン細胞の分化・再髄鞘化を促す薬物をハイスループットスクリーニング
（HTS）した。
研究代表者は、これまでにパクリタキセルにより末梢神経の髄鞘形成細胞であるシュワン細胞の脱分化が誘発され、これによる脱髄が抗がん剤誘発末梢神経障害発症の一因であることを明らかにした。（Imai S et al, Sci Rep 2017; 7(1):5947）。本年度は、さらにパクリタキセル処置後に、脱分化シュワン細胞から炎症因子である galectin-3が遊離されることで、末梢神経周囲にマクロファージが誘引・蓄積され、これらが疼痛反応を助長していることを見出した。これらの知見については現在、海外学術誌への投稿を準備している。
一方、本年度に研究代表者らは髄鞘構成タンパク質のMBPの発現強度を指標として、シュワン細胞の分化状態を評価するHTS実験系の構築に成功した。本HTS系を利用して、京都大学医学研究支援センター・ドラッグディスカバリーセンター所有の既承認医薬品・新規化合物ライブラリーの約3,000種の薬物からシュワン細胞を分化誘導できる抗がん剤誘発末梢神経障害の候補薬を複数選出した。その候補薬のいくつかについては、既に培養実験系並びにパクリタキセルの抗がん剤誘発末梢神経障害モデルマウスを用いて、治療薬としての有用性について評価を進めている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、神経/シュワン細胞の共培養実験系ならびに動物モデルを構築して、シュワン細胞に着目した抗がん剤誘発末梢神経障害のon-set 機構ならびに難
治化に関わる分子機構の解明をすることを目的としている。また、京都大学が保有する既承認医薬品化合物ライブラリーからシュワン細胞の分化・再髄鞘化を促
す薬物をハイスループットスクリーニング（HTS）することも目的の一つである。
今年度の研究では、昨年度までの研究成果をさらに拡充発展させ、galectin-3という、これまでに疼痛研究領域で既報が存在しない炎症性物質を見出し、これがパクリタキセルの抗がん剤誘発末梢神経障害一因であることを明らかにした。
さらに、シュワン細胞の分化・再髄鞘化を促す薬物をHTPする実験系を構築し、京都大学医学研究支援センター・ドラッグディスカバリーセンター所有の既承認医薬品・新規化合物ライブラリーの約3,000種の薬物からシュワン細胞を分化誘導できる候補薬を複数選出することに成功した。
これらのことから、本研究課題の進捗状況については、当初の計画書通りにおおむね順調に進展していると判断した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
既承認医薬品・新規化合物ライブラリー（約3,000種）の薬物から、シュワン細胞を分化誘導できる抗がん剤誘発末梢神経障害の候補薬を複数選定した。今後は、初代培養シュワン細胞およびシュワン細胞/神経細胞共培養実験系を用いて、これらの選定された候補薬物がどのようなメカニズムに基づいてシュワン細胞を分化させているのかについて検討を行う。
さらに、HTSによって選定された１次候補薬が既承認医薬品ならば薬物動態、薬物相互作用などを考慮して絞り込み、神経/シュワン細胞共培養系などを用いて髄鞘形成を指標に効果を再確認し、有効濃度などから２次候補薬を選定する。さらに、抗がん剤誘発末梢神経障害モデルマウスを用いて、既存薬との比較試験を実施した上で最終候補薬を選定する。動物モデルの疼痛評価系として、現在は外的刺激に対する痛覚過敏を解析することが主流であるが、抗がん剤誘発末梢神経障害患者では自発的なしびれや痛みが主症状となる。本研究では、外的刺激に対する疼痛評価（von Frey、Hargreavesテストなど）に加え、マウス後肢に微小磁石を埋め込み、微細な動きを行動別に解析する微小行動測定システムを用い、抗がん剤誘発末梢神経障害による自発痛やしびれ様の行動を24時間計測する。また、ニューロメーターによる感覚神経の感受性変化、神経伝導速度の変化も検討する。さらに、同マウスの末梢神経標本を作製し免疫組織染色や電子顕微鏡（京都大学内の受託サービス利用）により、シュワン細胞の分化状態、脱髄/再髄鞘化や神経軸索の障害/再生を観察する。上記の全研究手法は既に確立し先行検討を開始している。
|
| Causes of Carryover |
候補薬のハイスループットスクリーニングの構築および治療候補薬の選定が当初に計画していたよりも、早く完了したために、予想よりも経費を抑えることができたため。
|
Research Products
(5 results)
