2018 Fiscal Year Research-status Report
Database for variation of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in various diseases
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17K08470
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 賢二 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00396673)
岡 美佳子 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (50255379)
杉山 雄一 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (80090471)
桑原 隆 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (90786576)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 個人間変動 / 母集団薬物動態解析法 / 生理学的薬物動態モデル / 有機アニオントランスポータ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
母集団薬物動態解析（PPK） より求めた個体間変動と、素過程の変動から組み上げたものとの相違ついて検討した。前者では個体間変動は共変量毎、例えば遺伝子多型毎には算出されず、一方素過程の変動から組み上げたモデルでは共変量毎に算出され、ここに相違が生じることが示唆された。
疾患時の個体間変動を推定する上で、トランスポータの活性変動も必要である。肝取り込みトランスポータ（OATP1B1）の活性変動について、薬物の腸肝循環を考慮して求めた。また、腎臓の分泌トランスポータとして有機アニオントランスポータ（OAT1およびOAT3）に着目し、それぞれのプローブ基質およびその阻害剤の生理学的薬物動態（PBPK）モデルを構築し、各種パラメータの変動を求めている。これらの成果は非公開報告会にて報告した。
疾患時の変動については糖尿病に着目し、共同研究により検討している。メトホルミンは妊娠時にも用いられ、その臍帯血中濃度について報告がある。一方、ヒト胎盤は出産後に採取することが可能であり、ex-vivoによる血液-胎盤関門における薬物輸送について報告がある。これらのデータを用い、メトホルミンの胎盤の生理学的モデルの構築をし、国際学会にて報告した。また別にDPP-4阻害薬のPK非線形性と薬効との関連についても検討している。
生体内因性物質がトランスポータで輸送される場合、その阻害剤を投与することにより輸送系の個体間変動の情報が得られる。生体内因性物質コプロポルフィリン-ⅠのPBPKモデルの構築し阻害剤の影響について共同研究により検討し、その成果を国際科学誌に報告した。
抗体医薬品は広く治療に用いられている。これらはIgGを基本構造とするため、抗体医薬品間でPKの個体間変動に及ぼす共通な要因が多い。抗体医薬品のPPKモデルについて情報収集し、その成果の一部を国内シンポジウムにて報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度までの計画として、PPK によるクリアランス（CL） に対する個体間変動と代謝酵素活性の変動から組み上げたモデルとの相違、さらに疾患の影響について検討することにしていた。また、研究期間中に治療域として、胃潰瘍薬から検討を開始し、抗精神病薬及び抗菌薬、さらに排泄器官の機能に影響を及ぼす糖尿病のPK/PDの変動まで拡大する計画であった。
この当初の計画に対し、本年度までにPPKより求めた個体間変動と素過程の変動から組み上げたものとの相違については、非線形混合効果モデルおよびCL理論に基づく構造上の相違であることを明らかにした。また、PPKモデルに関する検討を、胃潰瘍薬および抗菌薬について実施し、さらに精神科領域における治療薬についてPKとPDの関連性について報告している。一方、病態時のPK/PDの個体間変動を収集すべく、糖尿病治療薬の疾患時のPK/PDモデル構築のための研究課題としてDPP-4阻害薬を取り上げ、標的蛋白であるDPP-4への結合がPKに変化を及ぼすことを、PBPKモデルを構築することにより明らかにし、現在国際誌への公表を準備している。さらに、最近の医薬品開発の動向より、抗体医薬品におけるPK/PDの個体間変動の予測に拡大することを視野に、PPK情報の収集を進めている。このように、疾患等における病態時に変化が予想される要因や疾患時の情報のニーズを踏まえ、疾患によるPK/PD変動を推定するためのデータベースの構築に向けて研究は進行している。
本研究を遂行する上で、未だ報告されていない代謝酵素やトランスポータ活性の変動を求めることは必須であり、昨年度より本研究の一部として実施している。本年度はトランスポータOATP1B1の活性変動および胎盤トランスポータについても検討し、新知見が得られ、現在公表準備中である。
以上を総合的に評価した上で、概ね順調と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
PPK解析では共変量として設定される項目について、個体間変動は独立して設定されない。一方、CL理論を用いて代謝酵素活性の変動から組み上げたモデルでは、例えば肝固有CLの変動値は遺伝子多型ごとに得られる。実際に収集した既報のPPKにおいて、個体間変動は1つの誤差モデルによって定義され、共変量ごとに誤差モデルが異なることはない。一方、既報のPPKモデルからは解析に用いられた母集団のCLの変動は得られ、この変動は、CL理論を用いて代謝酵素活性の変動から組み上げたモデルによる変動とほぼ一致することを本年度の研究により確認している。また、既報のPPKの情報より、共変量ごとの母集団平均値を得ることも可能である。平成31年度では仮想的なPPKモデルを作成し、共変量ごとの個体間変動の算出法を整理し、実践的な個体験変動の抽出方法を確立することを目指す。
現在までに代謝酵素の活性変動については概ねデータベース化されているが、トランスポータの活性変動の報告は少ない。特に、腎におけるトランスポータの活性変動については、疾患との関係が不明な点が多い。本年度はOAT1およびOAT3に着目し、それぞれの基質であるアデホビルおよびベンジルペニシリンのPBPKモデルを構築し、そのPKパラメータ変動について検討した。また、これらOATsの典型的な阻害剤としてプロベネシドが知られ、このPBPKモデルと上記OAT基質のそれとを組み合わせることによりOATsの活性変動が確認できるものと考えられ、今後実施する予定である。一方、分担研究者の杉山雄一博士より、これらの薬物相互作用の臨床試験データの提供を受けた。今後、得られたPBPKモデルを臨床データに適用し、PBPK-PPKモデルを構築することにより各種パラメータの個体間変動の推定に繋げる予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度は、昨年度に続きソフトウエェアのコードを簡略化することにより大学所有のコンピュータで対応できたため予定していたコンピュータを購入しなかった。しかし、次年度にはPBPK-PPK解析を実施することになり、解析が複雑になるため高性能コンピュータが2台必要になる。平成31年度に高性能コンピュータ2台（480千円）を購入する予定である。申請時に計画した予算も調整し、PK/PD解析ソフトウェアー（NONMEM 2パック）、薬物動態解析・計算ソフトウェアー（MATLAB等）のライセンス料として300千円、印刷用消耗品30千円、図書20千円を使用予定である。また、旅費として薬物動態学会および臨床薬理学会等の参加費として100千円を予定している。分担研究者には、情報提供のための基礎データ収集及び解析費として杉山雄一氏に100千円、情報収集および解析費用として桒原隆氏、岡美佳子氏および岡田賢二氏にはそれぞれお50千円配分する。
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