2017 Fiscal Year Research-status Report
Role of a functional SNP of the gene coding brain serotonin synthesis rate-limiting enzyme Tph2 in dilated cardiomyopathy
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17K08540
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
森本 幸生 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (50202362)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 遺伝性拡張型心筋症 / ノックインマウスモデル / 脳セロトニン機能 / 心臓突然死 / 重症心不全死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々のこれまでの研究において、拡張型心筋症（DCM)を引き起こす心筋トロポニンT遺伝子突然変異（ΔK210）を導入した2系統の遺伝的背景（BALB/cとC57BL/6）のノックインマウスにおいて、C57BL/6系統は不整脈により突然死するが、BALB/c系統は重篤な心不全により衰弱死することが明らかになっている。BALB/cマウスはトリプトファン水酸化酵素2の遺伝子(Tph2)の一塩基多型により脳セロトニンレベルが低下している。DCM疾患表現型における脳セロトニン機能の役割を明らかにするため、研究実施計画に従って「C57BL/6とBALB/c系統間でTph2遺伝子を入れ替えたΔK210ヘテロ接合体DCMマウス」の兄弟交配を行い、C57BL/6とBALB/c遺伝的背景上にTph2 1473C/G, C/C および G/GアレルをもつΔK210ホモ接合体DCMマウスの作出を試みた。本年度の研究では、C57BL/6遺伝的背景上にC/CとG/GをもつΔK210ホモ接合DCMマウスがそれぞれ１４頭と１０頭ずつ得られた。それらのマウスの死亡時の心重量と肺重量を計測から、Tph2低活性型G/Gを導入した群と本来の高活性型C/Cを導入した群の間で心臓リモデリングと肺うっ血レベルには有意な差は見られなかった。しかしながら、生命予後に関して低活性型G/Gの導入により明らかな延長が見られた。死因としては、高活性型C/Cではすべて予期せぬ突然死であったのに対して、低活性型G/Gを導入したものでは予期せぬ突然死と心不全による衰弱死がそれぞれ半分程度見られた。一方、BALB/c遺伝的背景上にC/CとG/GをもつΔK210ホモ接合DCMマウスはそれぞれ２頭と４頭ずつ得られたが、例数が非常に少ないため心臓リモデリング、肺うっ血レベルおよび生命予後に対する影響に関してはまだ傾向を見出すことも困難であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
BALB/c系統のΔK210ホモ接合体DCMマウスは、おそらく出産時に死亡しやすいため予想よりかなり少ない個体数しか得ることができなかった。また、Tph2 C/GのΔK210ホモ接合体DCMマウスを作成することは労力が1.5倍になることを意味し、本年度は行う余裕がなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
交配による出生率が極端に低いBALB/c系統のΔK210ホモ接合体DCMマウスを解析に十分な数揃えるため交配ケージをさらに増やす必要がある。また、Tph2 C/GのΔK210ホモ接合体DCMマウスは研究成果の解釈の信頼性を高めるためには必要なものであるが、本研究の目標を達成するために必須であるというわけではないため、研究の進行状態にあわせて十分に余裕がある場合に行うこととする。
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| Causes of Carryover |
本年度の研究を遂行する過程では進捗状況に若干の遅延があったため未使用分が生じた。本研究計画の目的を達成するためには是非とも必要なものであり、翌年分として請求した助成金と合わせて有効に活用する予定である。
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