2019 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of differential S-palmitoylation of the human and rodent beta3 adrenergic receptor
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17K08595
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
足立 直子 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 助教 (70604510)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉野 健一 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 助教 (90280792)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ADRB3 / ベータ３アドレナリン受容体 / パルミトイル化 / ヒト化マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、beta3アドレナリン受容体（beta3AR）の翻訳後修飾、特に可逆的な脂質修飾であるパルミトイル化修飾が種間で大きく異なり、特に、ヒトの病態モデル動物として使用されているげっ歯類とは受容体の機能的に大きな違いがあることが示してきた。ヒトbeta3ARは4カ所のパルミトイル化修飾を有するが、マウスでは１か所のみであり、ヒトbeta3ARはパルミトイル化修飾数の違いにより受容体の活性化状態が異なるが、マウスでは活性化状態に影響を与えない。また、ヒトではパルミトイル化修飾は受容体の細胞質膜上発現を上昇させるのに対して、マウスではその影響は小さいく、これは、ヒトではパルミトイル化されることで受容体の半減期が伸びるのに対して、マウスでは影響をうけないことに由来している。このように、ヒトbeta3ARでは、パルミトイル化状態により、受容体の活性化・発現量が調節されているが、マウスbeta3ARではその影響は少ない。
本年度は、昨年度から継続して、ヒトbeta3ARを発現するマウスの作製を行った。予定どおり、ヒトADRB3遺伝子のプロモーター・エキソン・イントロン全長をマウスのRosa26領域にノックインしたマウスの系統が得られ、各組織ごとのタンパク質発現分布を確認し、ヒト化beta3ARマウスを用いた解析を開始した。一方で、マウスの作製期間中にヒトbeta3ARの機能に大きく影響を与えるパルミトイル化修飾がどのように制御されているのかについて注目し解析を進めた。パルミトイル化修飾酵素はコア領域を除いては大きさも有するドメイン構造も大きく異なる。興味深いことに、これらの多くの酵素が他の翻訳後修飾に一斉に影響を受け、グローバルに機能制御を受けることを見出した。この条件下では、beta3ARのパルミトイル化状態が変化し、受容体の機能が大きく制御されることが判明した。
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