2018 Fiscal Year Research-status Report
必須アミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬による破骨細胞抑制
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17K08603
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
林 啓太朗 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10323106)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30282479)
JUTABHA Promsuk 獨協医科大学, 医学部, 助教 (90541748) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | LAT1 / アミノ酸トランスポーター / 破骨細胞 / JPH203 / アミノ酸飢餓応答 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで行った実験結果から、中性アミノ酸トランスポーターLAT1の特異的阻害薬であるJPH203により、末梢血単球よりin vitroで分化誘導した破骨細胞の分化および機能が抑制されることが明らかとなっており、LAT1の破骨細胞における機能的重要性が示唆される。そこで、JPH203による破骨細胞抑制効果の分子メカニズムを探るために、アミノ酸欠乏により変動する破骨細胞遺伝子をマイクロアレイの結果より検索した。その結果、複数のサイトカインのmRNAの発現が顕著に低下することが明らかとなった。また、このサイトカインの産生低下は、JPH203により破骨細胞を処理した場合にも見られた。これらのサイトカインの破骨細胞に対する役割について、これまでに報告された文献により検索したところ、あるサイトカインと破骨細胞との関連性について未だ報告が無かったことから、新規の機能があると考えられた。そこで、このサイトカインに対する中和抗体の存在下で、末梢血単球をin vitroで破骨細胞に分化誘導したところ、破骨細胞への分化が抗体により抑制されることが明らかとなった。以上の結果から、LAT1の機能阻害によりこのサイトカインの発現が低下することで破骨細胞の抑制に結びつくことが考えられた。これらの知見は、破骨細胞がアミノ酸飢餓時にサイトカインの発現を抑制することで細胞内代謝を低下させて餓時に対応することを示唆している。また、LAT1阻害薬を用いた実験手法は、新規の破骨細胞分化促進因子を同定するための有用な研究手段となることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の実験計画では、LAT1阻害薬JPH203による破骨細胞抑制における分子メカニズムの同定を主要課題の一つとしていたが、本年度の研究計画実施により、JPH203により発現が変動する候補分子が同定できた。また、この候補分子が破骨細胞の分化に影響を与える可能性を示唆する実験結果も得られた。以上のことから、本課題はおおむね順調に進展していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、リウマチモデルマウスにJPH203を投与した時の疾患抑制効果の解析を行う予定である。また、本課題で同定された破骨細胞促進サイトカインのmTOR阻害薬による発現への影響を調べる予定である。
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| Causes of Carryover |
実験用消耗品は、品質を落とさない範囲で極力低価格のものを選択し、また、実験がスムーズに進行したことから必要最低限の再現性を得るための実験実施を行ったため、次年度使用額が生じた。差額はリウマチモデルマウスにおけるJPH203の治療効果、および本課題で同定された破骨細胞促進サイトカインの機能解析に使用する予定である。
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