2017 Fiscal Year Research-status Report
Progression of atherosclerosis by enhanced macrophage foam cell formation by matricryptic site of tenascin-C
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17K08606
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
伊豫田 拓也 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 講師 (80465715)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 細胞外マトリックス / テネイシンC / 血管平滑筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在、日本人の死亡原因疾患の第１位はがんであり、２位に心臓病、３位に脳卒中と続く。しかし心臓病・脳卒中の殆どが動脈硬化に起因する事実を考慮すれば、実質的な死亡原因１位は動脈硬化といえる。
申請者らは動脈硬化を含む種々炎症関連領域に特異的かつ一過的に高発現する細胞外マトリクス分子、テネイシンC (TNC)に注目し、これまでに本分子が内包する生理活性領域の１つ(領域X)が、マクロファージの発現形質調節を介して動脈硬化を進展させることを見出した。そこで現在は対象を「動脈硬化病態を形成する他の細胞（血管平滑筋細胞/血管内皮細胞）」とし、TNC 内部領域Xがこれら細胞の向動脈硬化作用に及ぼす影響ついて検討した。
H29年度は主に血管平滑筋細胞に注目した。本細胞は動脈硬化の初期に異常な増殖を示す一方、病態の終末化に伴って顕著な細胞死を起こすことで、動脈硬化病巣の不安定化と血栓形成への移行の基盤となる。
検討の結果、TNC 内部領域Xは、過去にマクロファージへの作用を示した濃度での刺激では血管平滑筋細胞の生存率に顕著な影響を示さなかった。しかし刺激を高濃度へとシフトさせるにつれ、領域X は血管平滑筋細胞にアポトーシスによる細胞死を誘導することを見出した。一方で低濃度の領域Xによる刺激において血管平滑筋細胞は、刺激の元となるTNC の発現を亢進させ、かつTNC から領域X を表出させるのに鍵となるプロテアーゼの発現の上昇も確認された。本結果より低濃度の TNC 刺激が引き金となって局所の TNC 濃度が上昇し、その結果血管平滑筋細胞死を介した動脈硬化病巣の不安定化が生ずるといった機序の存在が推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TNC 分子内生理活性領域がもたらす動脈硬化病態進展作用のターゲットがマクロファージだけでなく、他の病態構成細胞の１つである血管平滑筋細胞に対しても働いていることが明らかとなり、かつその作用変化が病態進展の時間軸と連動するものであったことから、動脈硬化の治療ターゲットとしての本領域の価値を一段高めることができたと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度成果として明らかとなった、TNC分子内領域Xの血管平滑筋細胞への作用機序の解明とともに、もう１つの主要な動脈硬化病態形成細胞である血管内皮細胞へと、検討対象細胞を移行の予定である。
また、領域Xの作用をキャンセルする薬剤の動脈硬化病態に対する作用の検討として行なっている動脈硬化病態モデルマウスを用いた検討においては、薬剤投与群・未投与群に加えてコントロール薬剤投与（キャンセル活性欠損の同等薬剤の投与）群を加えて実施の予定である。
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Research Products
(2 results)
