2017 Fiscal Year Research-status Report
がん化学療法における心筋ミトコンドリアとオートファジーの制御による心不全治療開発
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17K08609
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| Research Institution | Tenri Health Care University |
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Principal Investigator |
金井 恵理 天理医療大学, 医療学部, 教授 (20372584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心血管 / 抗がん剤 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / オートファジー / 心保護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心不全の進展において、心筋ミトコンドリアの質とオートファジーの制御が重要な役割を担う。また、がん化学療法における抗がん剤の心毒性は患者の予後に重篤な影響をもたらす。最近我々は、抗がん剤による心筋障害の早期に心筋オートファジーを惹起させると、酸化ストレスを抑えて心不全の進展を阻止できることを報告した。しかしながら、心筋オートファジーの惹起が、心不全の進展にkeyとなるミトコンドリアの質にどのように影響するのか、このような基礎研究成果がヒト臨床にどのように展開できるかは十分にわかっていない。そこで、本研究では、抗がん剤による心筋障害の進展のメカニズムを、心筋ミトコンドリアの質と酸化ストレス、オートファジーへの影響に焦点を当てて薬理学的に検討し、これらを制御する効率の良い心筋保護の治療方法を探る。また、がん患者を対象としたヒト観察型臨床研究を実施し、臨床展開を見据えた知見の獲得を図る。そのため、方法としては、実験動物を用いた基礎研究と、ヒト観察型臨床研究を並行して実施する。
基礎研究では、主にマウスの大動脈結紮による心不全モデルを使い、ミトコンドリアの質について酸化ストレス、エネルギー代謝の観点から広く研究を進め、次年度以降の焦点であるオートファジー惹起に関する効率のよい心保護メカニズムを探る。臨床研究では、天理よろづ病院および天理医療大学倫理委員会の承認を得るなどの倫理的準備のうえ、天理よろづ病院乳腺外科で外来化学療法を受けるがん患者をリクルートし、化学療法中の酸化ストレスや有害事象の評価と、心筋障害の出現時期と早期探知方法につき、観察を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎研究では心保護に関する２つのメカニズムを解明した。
まず、マウスの胸部大動脈を結紮して心不全モデルを作製した。ProteomicsとMicroarray法によって心不全で有意に減少する未知のタンパク9030617O03RiK (以下O03)を発見し、これはアミノ酸のL-体とD-体を相互変化させる酵素ラセマーゼの類であることがわかった。次に、knockout miceを用いてO03がない状態での心筋アミノ酸量を調べたところ、哺乳類では通常存在しないD-体のアミノ酸が蓄積した。enzyme assayによって、このO03はD-グルタミン酸シクラーゼであることがわかった。以上から、哺乳類でもD-グルタミン酸に関する酵素が存在し、D-グルタミン酸シクラーゼを抑制すると心筋にD-グルタミン酸が蓄積、D-体アミノ酸代謝が心不全の進展に関与する可能性を発見した。
次に、同じくマウスの大動脈結紮モデルにおけるmicroarrayとproteomics法で、不全心ではD-β-hydroxybutyrate dehydrogenase 1(Bdh1)の発現が上昇し、同時にケトン体酸化が亢進することを発見した。心臓特異的にBdh1を過剰発現するトランスジェニックマウスを作製し、不全心ではケトン体の酸化亢進を認め、ケトン体の酸化は酸化ストレスを軽減して心保護的に働くことを示した。
臨床研究では、6名の患者をリクルートした。詳細は現在検討中であるが、現時点では次の事項がわかっている。全ての症例で早期からCD19リンパ球と免疫グロブリン等Ｂ細胞系の抑制を認めた。また、全例で抗がん剤投与直後に血中および唾液中チオレドキシンが上昇したが、ジクール前には元値に戻り、4週間を通しての有意な変化はなかった。全例で顕性心不全は認めなかったが、一部心指標の上昇を認め、早期から心障害を認知できる可能性を示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までに、心臓ミトコンドリアの質の維持には、アミノ酸代謝が関わることを示した。今年度はD-amino acid oxidase(DAO)およびD-asparate oxidase(DDO)と、我々が発見したO03タンパクに関するマウスを作製し、本質的な心保護のメカニズムを探るとともに、抗がん剤による心筋障害やオートファジーとの関係を検討する。臨床研究では、現在までにリクルートした患者データの解析を進めるとともに、画僧診断や採血項目を見直し、酸化ストレスと心筋障害出現の関係や、心不全早期認知の方法を探る。
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| Causes of Carryover |
前年度までに配備していた抗体、生化学薬品等を使用したことから消耗品費が予定より節約できたこと、また国内での研究とAHA国際学会が重なったことから予定していた国際学会参加のための渡航をしなかったために予定していた旅費を使わなかったことから、次年度使用額が生じた。次年度には当初予定していた基礎研究やAHA国際学会等発表旅費に加え、今年度の研究成果によりさらに必要となったトランスジェニックマウス作製やプロテオミクス等解析費等に本助成金を使用する予定である。
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