2017 Fiscal Year Research-status Report
過剰な細胞間接着シグナルによるがんの悪性形質促進機構
| Project/Area Number |
17K08699
|
|---|
| Research Institution | Fukushima Medical University |
|---|
Principal Investigator |
千葉 英樹 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (00295346)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉本 幸太郎 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (40791009)
柏木 維人 獨協医科大学, 医学部, 助教 (50722451) [Withdrawn]
齋藤 明 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (70791010)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 病理学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
タイト結合分子クローディンファミリー(CLDNs)は様々ながんで発現異常を示し，このうちCLDN6は胚細胞腫瘍や胃腺癌，肺腺癌，卵巣癌，子宮内膜癌の一部の症例で過剰発現している．しかし,これらのがんにおけるCLDN6高発現の生物学的意義は不明である．本研究では，子宮内膜癌におけるCLDN6の高発現の頻度，臨床病理学的意義，がん悪性形質に及ぼす影響とその分子メカニズムの一端を明らかにした．
CLDN6は子宮内膜癌の約7%の症例で高発現しており，腫瘍内不均一性を示すことがわかった．CLDN6高発現症例の5年生存率は30.0%と低発現群の89.3%に比べて著しく低く，組織学的グレードや脈管侵襲などの様々な臨床病理学的因子とCLDN6高発現との関連性が見られた．さらに多変量解析ではCLDN6高発現が遠隔転移や臨床進行期をも超える強力な予後不良因子であった．
培養子宮内膜癌細胞株を用いた検討では，過剰なCLDN6の対合が子宮内膜癌細胞の増殖能と遊走能を亢進することがわかった．一方で，この影響はERαノックアウト細胞株では消失したことから，過剰なCLDN6シグナルによる悪性形質増強機構にはERαが必要であると考えられた． またCLDN6過剰発現は担癌マウスにおいても腫瘍の増大や浸潤傾向の増強を引き起こしており，CLDN6による癌悪性形質増強がin vitroのみならずin vivoでも再現された．さらにRNAシークエンスの結果，CLDN6によって制御される下流分子には癌悪性形質と関連するものが多数含まれており，ERα依存性の異なる少なくとも2群に分類された．
本研究により，CLDN6の対合に端を発する細胞接着シグナルがERαとクロストークして子宮内膜癌の悪性形質増強に関わっていることが強く示唆された．
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成30年度以降に予定していた以下の研究計画について、着手しているため。
1) 子宮内膜癌細胞株におけるCLDN6-ERαシグナルの機能解析：CLDN6シグナルによる悪性形質増強に関与する分子をRNAシークエンスにより抽出した。また各種細胞株をマウス皮下に移植し、CLDN6による癌悪性形質増強がin vivoでも再現されることを明らかにした。2) CLDN6を標的とするがん治療法に向けた基盤研究：CLDN6の細胞外ドメインを認識しシグナル活性を阻害する単クローン抗体をスクリーング中である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究代表者らは、過剰なCLDN6シグナルがERαに帰着リガンド（エストロゲン）非依存性にその転写活性を亢進させ、子宮内膜癌の悪性形質を促進することを見出した。今後はこの悪性形質増強機構に着目し、予後や治療の新規標的としての有用性を明らかにする予定である。
|
| Causes of Carryover |
次年度使用額62,000円は、前倒し請求請求額500,000円の残金である。次年度使用額62,000円はと平成30年度分の助成金は物品費及び旅費として使用予定である。
|
Research Products
(2 results)
