2021 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of sepsis by alarmin that induces the release of ectosomes with antibacterial potential from neutrophils
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17K08840
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
長岡 功 順天堂大学, 保健医療学部, 特任教授 (60164399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 京子 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (10167976)
射場 敏明 順天堂大学, 医学部, 教授 (40193635)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | エクトソーム / アラーミン / 敗血症 / 生体防御ペプチド / 細胞外小胞 / LL-37 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症では、宿主が細菌感染に対して反応することにより、大量のサイトカインが産生され、多臓器不全や全身性のショックを引をき起こす。しかし敗血症はいまだに有効な治療法がなく、先進国でも致死率が高い疾患である。我々はこれまでに、敗血症マウスモデル (盲腸結紮穿刺 : cecal ligation and puncture, CLP) を用いた研究により、アラーミンであるヒト生体防御ペプチドLL-37をCLPマウスに投与すると、敗血症の症状を軽減させること、また、細胞外小胞の一種である、好中球由来のエクトソームが増加することを明らかにした。そこで我々は、LL-37が好中球を刺激して、敗血症の病態を改善させるようなエクトソームを放出させるのではないかという観点からエクトソームの機能を解析している。
われわれの研究によって、マウス骨髄から単離した好中球をLL-37で刺激すると、好中球のLL-37受容体であるFPR2 (formyl peptide receptor 2) およびCXCR2 (ケモカイン受容体) を介して、エクトソームの放出が促進されることがわかった。また、このエクトソーム放出は、Ca2+ シグナル に依存していることがわかった。さらに、好中球をLL-37で刺激した時に放出されるエクトソームをCLPマウスに投与すると、生存率の向上が見られ、また、この時に、血液中および腹水中の細菌数が減少していた。さらにCLPマウスの各臓器の炎症状態を評価したところ、特に肺において顕著な炎症性細胞の浸潤および組織内出血が観察されたが、好中球から放出されたエクトソームをCLPマウスに投与すると、肺の炎症反応が軽減されることがわかった。
以上の結果から、アラーミンであるLL-37は好中球に作用して、細胞外小胞エクトソームを放出することによって、敗血症の病態を改善することがわかった。
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