2019 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of innate immune responses by NQO1-PDLIM2 axis
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17K08896
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
木村 彰宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (20533318)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | NQO1 / LPS / IL-6 / PDLIM2 / 自然免疫 / Th17細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NQO1欠損マクロファージではLPS誘導性IL-6産生がコントロール細胞に比べ著しく高くなることが判明していたが、今回そのメカニズムの詳細を明らかにした。IkBzはLPS誘導性IL-6産生におけるマスターレギュレーターである。NQO1はIkBzとPDLIM2の結合の橋渡し役として機能しており、その結果、NQO1がIkBzのユビキチン依存的分解を促進し、IL-6産生を選択的に抑制していることが明らかになった。
in vivoにおけるLPS投与実験においてもNQO1欠損マウスおよびPDLIM2欠損マウスにおいてコントロールマウスよりもLPS感受性が高くなっており、血中IL-6量も高値を示していることを明らかにした。野生型(WT)あるいはNQO1欠損マクロファージをマウスにトランスファーした後、LPS投与実験を行ったところ、NQO1欠損マクロファージをトランスファーした群ではコントロール群に比べLPS感受性が高くなっていた。これらの結果は生体内においてもマクロファージ由来のNQO1がLPS応答の抵抗性において重要であることを示唆している。
一方で、IL-17産生性ヘルパーT細胞(Th17)において、NQO1がIL-17産生を抑制している事を発見しTh17細胞分化においてもNQO1が重要なはたらきをしていることが示唆された。昨年度は、NQO1欠損T細胞においてTh17分化条件下においてIL-10産生がコントロール細胞に比べて有意に上昇していることを明らかにした。またそのことがNQO1欠損T細胞におけるIL-17産生低下の原因であることも突き止めた。さらに、NQO1欠損Th17細胞ではc-Mafの発現が高くなっており、その結果、IL-10産生が促進されていることを解明した。本研究において、マクロファージおよびT細胞におけるNQO1の役割が解明された。
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[Journal Article] NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation.2019
Author(s)
Kimura A, Kitajima M, Nishida K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Fujii-Kuriyama Y, Sakamato S, Ito T, Handa H, Tanaka T, Yoshimura A, Suzuki H.
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Journal Title
J Exp Med.
Volume: 215
Pages: 2197-2209
DOI
Peer Reviewed
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