2019 Fiscal Year Research-status Report
NIPSNAP1によるTRPV2を介した機械刺激応答制御と線維筋痛症との関連
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17K09045
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| Research Institution | Osaka Institute of Technology |
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Principal Investigator |
芦高 恵美子 大阪工業大学, 工学部, 教授 (50291802)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 誠二 大阪医科大学, その他部局等, 客員教授 (80201325)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | TRPV2 / NIPSNAP1 / テネイシンX / ノシスタチン / 機械刺激応答 / エーラス・ダンロス症候群 / 神経障害性疼痛 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
疼痛制御ペプチド・ノシスタチンの結合分子であるNIPSNAP1は、機械刺激受容を担うTransient receptor potential vanilloid 2 (TRPV2)チャネルと結合することを見出した。本研究では、NIPSNAP1とTRPV2の相互作用に焦点をあて、機械刺激応答制御メカニズムを解明する。これまで、NIPSNAP1とTRPV2の結合ドメイン、NIPSNAP1欠損後根神経節細胞でのTRPV2のチャネル活性亢進を明らかにした。また、線維筋痛症と類似の全身性疼痛を発症するエーラス・ダンロス症候群の原因遺伝子の一つであるテネイシンX欠損マウスにおいて、機械刺激応答閾値の低下（機械的アロディニア誘発）、有髄神経の応答過敏、後根神経節でのTRPV2 mRNAの発現上昇を明らかにした。
今年度は、テネイシンX欠損マウスの機械刺激応答へのTRPV2の関与について解析した。テネイシンX欠損マスウの機械的アロディニアは、TRPチャネル阻害剤やTRPV2アンタゴニストの腹腔内や髄腔内投与によって影響されなかった。他方、神経障害性疼痛を抑制するGabapentinの経口投与、MORオピオイド受容体アゴニストDAMGOの髄腔内投与によって阻害された。また、テネイシンX欠損マスウの脊髄では、神経マーカーのERKのリン酸化や神経型一酸化窒素酵素の活性化が上昇していた。さらに、後根神経節初代培養細胞では、伸展刺激によりTRPV2を介したERKとJNKのリン酸化上昇が見られたが、テネイシンX欠損細胞ではERKとJNKのリン酸化は抑制された。テネイシンX欠損マウスの機械的アロディニアはTRPV2による制御に因らず、有髄神経の応答過敏に加え脊髄の中枢性感作が関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
NIPSNAP1とTRPV2の相互作用に関して、結合ドメインを対象にした阻害ペプチドの創出を行っている。結合ドメインに対するペプチドを作製し、細胞に導入し、NIPSANP1とTRPV2の免疫沈降による相互作用への影響を解析した。しかしながら、その相互作用を阻害するペプチドはこれまでのところ得られていない。NIPSNAP1とTRPV2の相互作用の阻害ペプチドは、イオンチャネル活性、チャネルの四量体形成、疼痛モデルマウスへの投与に用いることを計画していたが、実験の実施に至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
NIPSNAP1とTRPV2の相互作用に関して、結合ドメインを対象にした阻害ペプチドの創出を継続する。また、NIPSANP1とTRPV2との相互作用に対するノシスタチンの効果について、野生型とNIPSNAP1欠損後根神経節細胞でのTRPV2のチャネル活性、伸展刺激によるTRPV2を介したERKとJNKのリン酸化上昇に関して検討する。さらに、テネイシンX欠損マウスの機械刺激応答について、感覚神経の皮膚の神経分布や伸長などについて解析する。
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| Causes of Carryover |
本研究の研究成果をScientific Reportsへ論文投稿した際に追加実験を求められた。実験の継続と論文投稿料のために次年度へ繰越を行った。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Mechanical allodynia in mice with tenascin-X deficiency associated with Ehlers-Danlos syndrome.2020
Author(s)
Okuda-Ashitaka E, Kakuchi Y, Kakumoto H, Yamanishi S, Kamada H, Yoshidu T, Matsukawa S, Ogura N, Uto S, Minami T, Ito S, Matsumoto KI.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10
Pages: 6569
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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