2019 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of molecular mechanisms and establishment of appropriate therapies for atypical inherited arrhythmia syndromes
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17K09487
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
中島 忠 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40510574)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00215047)
金古 善明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60302478)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 遺伝性不整脈 / 次世代シークエンス / イオンチャネル / 構造-機能連関 / 心脳チャネル病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特異及び多彩な表現型を呈する遺伝性不整脈症候群(IAS)では、遺伝子変異は未同定のものが多く、治療法も確立していない。我々は、同IASにおいて次世代シークエンス(NGS)を駆使し遺伝子変異を同定し、機能解析を行い分子病態を解明し、遺伝子変異特異的治療法を確立すべく研究を行った。
①心電図上著明なU波を有し、洞不全を合併し、労作時に心肺停止となった特異なCPVT家系において、NGSでリード数に着目した結果、新規RYR2欠失変異を同定することができ、治療方針の決定に有用であった。②多彩な表現型を呈するSCN5A N1541D及びR1632C変異においてClosed-state inactivation(CSI)を詳細に解析した結果、両変異ともCSIの増強を認めたが、そのメカニズムは異なることが明らかとなり、Nav1.5の構造-機能連関に新たな知見をもたらした。③エピネフリン負荷で著明なQT延長をきたしたLQT3家系にSCN5A V1667I変異を同定し、さらに、エピネフリン負荷でQT延長をきたす分子メカニズムを解明し得た。本変異キャリアではβ遮断の有効性が示唆された。④発作性心房細動、早期再分極/J波（心チャネル病）と小児期にてんかん（脳チャネル病）を合併した10代姉妹（妹は突然死）にKCND3 V392I変異を同定した。本変異は一過性外向きカリウム電流(Ito）の機能増強、減弱の両方をきたすことが報告されており、Itoの機能増強により心チャネル病を、機能減弱により脳チャネル病をきたすと考えられ、我々は、新規心脳チャネル病として提唱した。発端者ではキニジン内服より発作性心房細動の頻度は減少し、また、J波の消失を認めた。
これらの研究成果は、未解明のIASにおいて新規治療法の基礎を構築することや、イオンチャネルの構造-機能連関に新たな知見をもたらすなど、多方面に派生する可能性がある。
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