2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new cardiovascular regenerative treatment method by pharmacological vagus nerve stimulation aiming for practical clinical use
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17K09544
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
李 梅花 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (60443496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鄭 燦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (50443495)
稲垣 正司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (80359273)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 急性心筋梗塞 / 慢性心不全 / 薬理的迷走神経刺激 / 心臓リモデリング / 心血管新生・分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、心筋梗塞後重症心不全ラットにアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペルを経口投与し、慢性心不全に対す薬理的迷走神経刺激治療効果を検討した。その結果、ドネペジル投与によって心臓リモデリングが抑制され、長期生存率が著明に改善することが明らかとなった。さらに、ドネペジルとロサルタンの併用投与によって、より優れた心不全予後改善する上乗せ効果も報告した。これらの治療効果の機序として、迷走神経賦活化による心負荷軽減以外に、心血管新生作用や抗アポトーシス効果、ギャップ結合のリモデリング抑制作用の関与が推測されているが、詳細は不明である。本研究では、心筋梗塞・慢性心不全の新しい治療戦略として、薬理的迷走神経刺激による新規心血管再生治療法の確立するために、ドネペジル投与による心筋梗塞ラットモデルで内在性心筋幹／前駆体細胞の増殖・分化誘導に対する影響を検討した。また、薬理的迷走神経刺激による抗炎症・抗アポトーシス効果・免疫調節効果、心臓リモデリング、心機能等におよぼす影響を詳細に検討することによって、薬理的迷走神経刺激による心血管再生と治療効果との関係を明確に評価する。本研究では、実際臨床応用も考慮し、麻酔下に作成した再灌流心筋梗塞ラットモデルを無作為に偽治療群（UT)、ドネペジル治療群（DT)、メトプロロール治療群（MT)、ドネペジルとメトプロロール併用治療群（DMT)に振り分けて早期から10週間の治療を行った。その結果、ドネペジル治療は、メトプロロルあるなしに関わらず、一週間後心臓内のアポトシス・マクロファージの浸潤を有意に抑制することによって、心筋細胞生存率を著明に上昇させ、次期に進行する心筋細胞の繊維化を有意に抑制し、そして覚醒下の心拍数を有意に低下し、また心血管新生を有意に促進し、遠隔期の心筋梗塞面積を有意に低下し、心臓リモデリングを抑制し、心機能も有意に改善した。
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