ポドサイトに発現するナトリウム利尿ペプチドの下流創薬標的の慢性腎臓病における意義

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09697
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 横井 秀基 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378779)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: matrix metalloproteinase / MMP-10 / アルドステロン / 高血圧 / ポドサイト

Outline of Annual Research Achievements

腎臓におけるナトリウム利尿ペプチドのアルドステロン拮抗作用を伝達する下流分子を同定し、その機能的意義をノックアウトマウスを用いて検討した。ナトリウム利尿ペプチド受容体(GC-A)ノックアウト(KO)マウスに片腎摘、高食塩、アルドステロン負荷を行うと、糸球体内の複数の遺伝子発現が発現亢進することを同定し、その中でもmatrix metalloproteinase-10 (MMP-10) に着目した。MMP-10 KOマウスを用いて、アルドステロン負荷GC-A KOマウスにおけるMMP-10の意義を検討した。
アルドステロン負荷GC-A/MMP-10ダブルKOマウスでは、アルドステロン負荷GC-A KOマウスと比較して、血圧上昇が軽減し、アルブミン尿が低下した。組織学的変化では、糸球体腫大やメサンギウム拡大が減少していた。また、WT１染色でポドサイト数を検討するとダブルKOマウスでポドサイト数が維持されており、電子顕微鏡でfoot effacementの軽減を認めた。MMP-10が欠損することで腎障害が軽減することを示した。
また、培養ヒトポドサイトにTNF-αやTGF-βを加えると、MMP-10 発現が上昇した。このことから炎症刺激によりポドサイトにおいてMMP-10発現が増加することを示した。また、培養マクロファージにおいて、TNF-αとCTGFの共刺激を行うとMMP-10発現が著明に増加し、マクロファージからも分泌されている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MMP-10ノックアウトマウスのデータが解析できている。

Strategy for Future Research Activity

アルドステロン負荷ポドサイト特異的GC-A KOマウス/全身性MMP-10 KOマウスの解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation (2018)
  • Author(s): Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Koga Kenichi、Ishii Akira、Mori Keita P、Osaki Keisuke、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • Journal Title: Nephrology Dialysis Transplantation Volume: 33 Pages: 943～953
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx317
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • Author(s): Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition (2017)
  • Author(s): Kato Yukiko、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Osaki Keisuke、Ishii Akira、Mori Keita P.、Toda Naohiro、Ohno Shoko、Kuwabara Takashige、Tokudome Takeshi、Kishimoto Ichiro、Saleem Moin A.、Matsusaka Taiji、Nakao Kazuwa、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Crucial Role of Mesangial Cell-derived Connective Tissue Growth Factor in a Mouse Model of Anti-Glomerular Basement Membrane Glomerulonephritis (2017)
  • Author(s): Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Ishii Akira、Koga Kenichi、Ohno Shoko、Mori Keita P.、Kato Yukiko、Osaki Keisuke、Kuwabara Takashige、Kojima Katsutoshi、Taura Daisuke、Sone Masakatsu、Matsusaka Taiji、Nakao Kazuwa、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Upregulation of Matrix Metalloproteinase-10 in Glomerular Cells and Macrophages by Inflammation (2017)
  • Author(s): Osaki K, Kato Y, Toda N, Ishii A, Keita P. Mori K P, Ohno S, Mori K, Moin A. Saleem, Matsusaka T, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • Organizer: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学講座
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/