2019 Fiscal Year Annual Research Report
Zeroing in on membrane trafficking: its implication for molecular pathogenesis and curative therapy of Parkinson's disease
| Project/Area Number |
17K09744
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
長谷川 隆文 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70361079)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | パーキンソン病 / メンブレントラフィック / PARK21 / DNAJC13 / エンドソーム / 異常タンパク伝播 / DAT / flotillin-1 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病（PD）を含めた神経変性疾患の病態において、メンブレントラフィックの関与が注目されている。本研究ではPARK21家族性PD原因遺伝子として最近同定された (1) エンドソーム関連分子DNAJC13/RME-8と神経変性の関連、 および (2) 異常タンパク伝播阻止に立脚したPD進行抑制治療法開発の2つのテーマを掲げ、PD発症メカニズム解析・根治療法開発に向けた研究を実施した。
(1) エンドソーム関連分子DNAJC13/RME-8と神経変性の関連
本課題では、エンドソーム分子DNAJC13遺伝子変異による家族PDの分子病態を検証した。その結果、ヒトN855S変異型DNAJC13発現ショウジョウバエにヒトaS遺伝子を共発現することで、複眼変性が増強されると共に脳内aS蓄積を生じることを確認した。さらに変異型DNAJC13発現によりエンドソーム内にaSの異常蓄積を認めること、初期-後期エンドソーム/リサイクルエンドソームの輸送が障害さることを明らかにした (Yoshida S, et al, Hum Mol Genet 2018)。
(2)異常タンパク伝播阻止に立脚したPD進行抑制治療法開発
αSの細胞内取り込み現象の制御機構解明を目指し研究を進めた。この過程で細胞外モノマー・線維化αSが、ドパミントランスポータ－（DAT）のflotillin-1依存性エンドサイトーシスを誘導し、これに便乗して細胞外αSが細胞内へ侵入し、Rab7陽性の後期エンドソームに蓄積する現象を発見した（Kobayashi J, et al., FASEB J 2019）。また、マウス脳由来の膜蛋白質ライブラリーを作製し、高速ペプチドーム解析法であるBLOTCHIP-質量分析法を用いた網羅的ハイスループット解析を実施し、5種類の線維化αSの受容体候補分子を同定することに成功した（特許出願済）。
|
-
[Journal Article] Clinical and Cerebral Metabolic Changes in Parkinson's Disease With Basal Forebrain Atrophy.2020
Author(s)
Gang M, Baba T, Hosokai Y, Nishio Y, Kikuchi A, Hirayama K , Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Mori E, Suzuki K
-
Journal Title
Mov Disord
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
[Journal Article] Longitudinal changes in 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome.2019
Author(s)
Ezura M, Kikuchi A, Ishiki A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Kobayashi M, Tano O, Nakashima I, Mugikura S, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M.
-
Journal Title
Eur J Neurol
Volume: 26
Pages: 1205-1211
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis.2019
Author(s)
Kobayashi J, Hasegawa T, Sugeno N, Yoshida S, Akiyama T, Fujimori K, Hatakeyama H, Miki Y, Tomiyama A, Kawata Y, Fukuda M, Kawahata I, Yamakuni T, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Kanzaki M, Wakabayashi K, Okano H, Aoki M.
-
Journal Title
FASEB J
Volume: 33
Pages: 10240-10256
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson’s disease pathogenesis.2019
Author(s)
Carballo-Carbajal I, Laguna A, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bove J, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Penuelas N, Torra A, Rodriguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E and Vila M.
-
Journal Title
Nat Commun
Volume: 10
Pages: 973
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
[Presentation] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis.2019
Author(s)
Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Akiyama T, Fujimori K, Hatakeyama H, Miki Y, Kanzaki M, Wakabayashi K, Okano H, Aoki M.
Organizer
5th World Parkinson Congress
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
