筋萎縮性側索硬化症の進行、予後に関連する因子を基にした治療法開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09778
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 亮一 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80723030) ; 藤内 玄規 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (00748353) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な神経難病であり、治療法開発のためには、創薬の標的となる病態関連遺伝子・分子の同定、ALS患者の経過、予後に関連する臨床的因子、バイオマーカーの探索、同定、治療薬スクリーニングが必要である。
多施設共同ALS患者コホートJaCALSに蓄積されたゲノム遺伝子検体を活用し、我が国の孤発性ALS患者におけるTBK1遺伝子変異の頻度と特徴を明らかにした。713例の孤発性ALSと800例の正常コントロールにおいてTBK1遺伝子の変異はオッズ比10.2で孤発性ALS患者に多いことを示した。
ALS患者52例の髄液検体を用いてL-arginineおよびasymmetric dimethyl L-arginine (ADMA)の測定を行い、ADMAの髄液中濃度はコントロールと比してALS患者で高値であり、ADMA/L-arginine比が改訂版ALS機能評価スケール（ALSFRS－R）の変化および生命予後と強く関連することを示した。この指標がALS患者の進行、予後を予測するバイオマーカーとなる可能性がある。
孤発性ALS患者1241例において、HumanOmniExpressExomeによるSNPアレイデータおよびimputationにより得られたSNPsデータを用いた解析により、p値10-10乗台と10-8乗台で強く孤発性ALS患者の生存期間（予後）と関連するSNPsを2領域に見出した。これらSNPsと関連する遺伝子発現の解析を患者由来不死化細胞を用いて行っている。
前向き臨床情報とゲノム情報の解析により、多彩なALS患者の進行予後と関連する因子の解析が順調に進捗している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多彩なALS患者の進行予後と関連する因子の解析が順調に進行しており、ALS患者髄液内のADMA/L-arginine比が、改訂版ALS機能評価スケール（ALSFRS－R）の変化および生命予後と強く関連することを示す成果が論文発表に至った。また、我が国の孤発性ALS患者におけるTBK1遺伝子変異の頻度と特徴を明らかにした結果も論文発表に至った。

Strategy for Future Research Activity

ALS患者の進行、予後に関連する臨床的因子の解析を継続し、論文発表を行う。
Titinに関連した治療薬探索については、作成したC2C12細胞のTitin遺伝子プロモーター活性解析系を用いて薬剤スクリーニングを行うとともに、ヒト線維芽細胞を用いたTitin遺伝子プロモーター活性解析系作成を進める。

Causes of Carryover

(理由)
既存のパソコンを使用したため経費が抑制された。
(使用計画)
未使用額については、令和元年度に行う、データ入力者の雇用に充当する予定である。、

Research Products

• [Journal Article] Increase of arginine dimethylation correlates with the progression and prognosis of ALS. (2019)
  • Author(s): Ikenaka K, Atsuta N, Maeda Y, Hotta Y, Nakamura R, Kawai K, Yokoi D, Hirakawa A, Taniguchi A, Morita M, Mizoguchi K, Mochizuki H, Kimura K, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: Neurology. Volume: 92 Pages: e1868-e1877.
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007311.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Japanese Early-Stage Trial of High-Dose Methylcobalamin for Amyotrophic Lateral Sclerosis (JETALS): Protocol for a Randomized Controlled Trial. (2018)
  • Author(s): Oki R, Izumi Y, Nodera H, Sato Y, Nokihara H, Kanai K, Sonoo M, Urushitani M, Nishinaka K, Atsuta N, et al. JETALS.
  • Journal Title: JMIR Res Protoc. Volume: 7 Pages: e12046.
  • DOI: 10.2196/12046.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-related impairment in Addenbrooke's cognitive examination revised scores in patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • Author(s): Masuda M, Watanabe H, Tanaka Y, Ohdake R, Ogura A, Yokoi T, Imai K, Kawabata K, Riku Y, Hara K, Nakamura R, Atsuta N, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. Volume: Epub ahead of print Pages: Epub
  • DOI: 10.1080/21678421.2018.1510009.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modeling sporadic ALS in iPSC-derived motor neurons identifies a potential therapeutic agent. (2018)
  • Author(s): Fujimori K, Ishikawa M, Otomo A, Atsuta N, Nakamura R, Akiyama T, Hadano S, Aoki M, Saya H, Sobue G, Okano H.
  • Journal Title: Nat Med. Volume: 24 Pages: 1579-1589
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0140-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Corpus callosal involvement is correlated with cognitive impairment in multiple system atrophy. (2018)
  • Author(s): Hara K, Watanabe H, Bagarinao E, Kawabata K, Yoneyama N, Ohdake R, Imai K, Masuda M, Yokoi T, Ogura A, Tsuboi T, Ito M, Atsuta N, Niwa H, Taoka T, Maesawa S, Naganawa S, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol. Volume: 265 Pages: 2079-2087
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8923-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • Author(s): Tohnai G, Nakamura R, Sone J, Nakatochi M, Yokoi D, Katsuno M, Watanabe H, Watanabe H, Ito M, et al. Atsuta N, Sobue G; Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis Research (JaCALS).
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: 64:158 Pages: e15-e19.
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.12.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ALSFRS-Rを用いた 筋萎縮性側索硬化症患者の 進行、予後予測と治験デザイン (2018)
  • Author(s): 熱田直樹、中村亮一、林直毅、横井大知、伊藤瑞規、渡辺宏久、勝野雅央、和泉唯信、森田光哉、谷口彰、織田雅也、阿部康二、狩野修、桑原聡、青木正志、金井数明、服部信孝、梶龍兒、祖父江元、JaCALS
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Prognosis of Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis according to motor phenotype (2018)
  • Author(s): Naoki Atsuta, Daichi Yokoi, Ryoichi Nakamura, Hazuki Watanabe, Naoki Hayashi, Mizuki Ito, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Masaya Oda, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Masashi Aoki, Nobutaka Hattori, Ryuji Kaji, & Gen Sobue, JaCALS
  • Organizer: PACTALS 2018
  • Int'l Joint Research