2017 Fiscal Year Research-status Report
糖代謝を悪化させる腸内細菌由来代謝産物の特定とそのメカニズムの解明
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17K09821
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
藤坂 志帆 富山大学, 附属病院, 助教 (30512082)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸辺 一之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (30251242)
薄井 勲 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (50377272)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 腸内細菌 / 代謝産物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Ｉndoxyl sulfate(IS)は腸内細菌由来の代謝産物と考えられているが、尿中IS量は高脂肪食負荷マウスで増加し、抗生剤投与により腸内細菌叢を死滅させると減少した。抗生剤を中止すると糞便中の腸内細菌DNAの量の増加とともに尿中IS量も回復したことから、腸内細菌叢によるIS産生が体内のIS量をある程度決定づけると思われた。
高脂肪食負荷マウスにISを投与し、IS濃度を約３倍程度に高めると11週あるいは30週後には糖負荷試験、インスリン負荷試験で糖代謝が悪化した。血中インスリン濃度も有意に上昇しており、インスリン抵抗性が惹起されていることが示唆された。肝臓の重量が増加し、肝および内臓脂肪組織の炎症性サイトカインの遺伝子発現が増加していた。
IS投与マウスの腹腔内マクロファージを回収し、炎症性刺激に対する反応性を検討した。LPS投与後の炎症性サイトカインの発現量はコントロールと比較して有意差はなかったことからISがマクロファージの炎症性を直接高めるわけではないと思われた。
異なる遺伝的、環境的背景を持つ12群のマウス（C57B6J,129S1,129S6の3種類のマウスにそれぞれ普通食、高脂肪食および抗生剤バンコマイシンまたはメトロニダゾール投与）を用いて、腸内細菌組成の16S rRNAシークエンス解析と腸管内容物および血清の網羅的メタボローム解析を行った結果を詳細に解析した。腸内細菌叢の変化とともに腸内細菌のもつ機能的代謝パスウェイが変化し、腸管内容物および血中の代謝産物が劇的に変化すること、されにインスリン抵抗性や耐糖能異常と相関のある代謝産物を同定し、Cell Reports誌に発表した（Fujisaka et al Cell Reports. 22: 3072-3086, 2018）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の目的の一つである「糖代謝を悪化させる代謝産物の特定」という点では、Cell reports誌に論文発表することができ、ある程度達成したと考えている。一方、腸内細菌代謝産物indoxyl sulfateがいかなるメカニズムで糖代謝を悪化させるのかという点についてはいまだ結論が出ておらず、現在検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ISが糖代謝を悪化させるメカニズムについて、とくに脂肪組織や肝臓の線維化などに着目した検討を行う予定である。
一方、肥満に用いる漢方薬、防風通聖散(BFT)が高脂肪食負荷マウスにおいて糖代謝を改善させることを見出した。BFTにより腸内細菌叢が大きく変化し、高脂肪食により低下した腸管のバリア機能が改善し、腸内細菌毒素（エンドトキシン）の血中への移行が低下するという結果を得ている。本研究計画ではさらにBFTにより糖代謝が改善する際に腸内細菌由来の代謝産物の関与があるかどうか、腸管内容物または血清のメタボローム解析により検討を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
見積額と実際の納入金額との差額であり、この残額は次年度の物品購入に充てる。
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[Journal Article] Diet, Genetics, and the Gut Microbiome Drive Dynamic Changes in Plasma Metabolites.2018
Author(s)
Fujisaka S, Avila-Pacheco J, Soto M, Kostic A, Dreyfuss JM, Pan H, Ussar S, Altindis E, Li N, Bry L, Clish CB, Kahn CR.
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Journal Title
Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ
Volume: 22
Pages: 3072-3086
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ratio of low molecular weight serum adiponectin to the total adiponectin value is associated with type 2 diabetes through its relation to increasing insulin resistance.2018
Author(s)
Iwata M, Hara K, Kamura Y, Honoki H, Fujisaka S, Ishiki M, Usui I, Yagi K, Fukushima Y, Takano A, Kato H, Murakami S, Higuchi K, Kobashi C, Fukuda K, Koshimizu Y, Tobe K.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 13
Pages: e0192609
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Divergent effects of glucose and fructose on hepatic lipogenesis and insulin signaling.2017
Author(s)
Softic S, Gupta MK, Wang GX, Fujisaka S, O'Neill BT, Rao TN, Willoughby J, Harbison C, Fitzgerald K, Ilkayeva O, Newgard CB, Cohen DE, Kahn CR.
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Journal Title
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
Volume: 127
Pages: 4059-4074
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors.2017
Author(s)
Nawaz A, Aminuddin A, Kado T, Takikawa A, Yamamoto S, Tsuneyama K, Igarashi Y, Ikutani M, Nishida Y, Nagai Y, Takatsu K, Imura J, Sasahara M, Okazaki Y, Ueki K, Okamura T, Tokuyama K, Ando A, Matsumoto M, Mori H, Nakagawa T, Kobayashi N, Saeki K, Usui I, Fujisaka S, Tobe K.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 286
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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