2018 Fiscal Year Research-status Report
骨格筋アドレナリン抵抗性が代謝制御に及ぼす影響とその発症メカニズムの解析
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17K09832
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
野村 和弘 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70450236)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 骨格筋 / エネルギー代謝 / アドレナリンシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代表者は、骨格筋の運動時のエネルギー代謝制御においてβ2アドレナリンシグナルが重要な役割を担うこと、また、肥満動物の骨格筋ではアドレナリン感受性の減弱、いわば「アドレナリン抵抗性」というべき状態が生じることを見出した。肥満で骨格筋に「アドレナリン抵抗性」が生じるという知見は過去に全く報告がなく、その病態的意義やメカニズムを明らかにすることは、肥満における代謝異常の発症機構の理解に大きく寄与する可能性がある。
平成30年度は、骨格筋でアドレナリンシグナルを減弱させた骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウス及びアドレナリンシグナルを亢進させたRGS2欠損マウスの解析を行った。その結果、骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウスは運動時の体重減少率が低下し、運動時のエネルギー消費が現弱したマウスである一方、RGS2欠損マウスは運動時の体重減少効果が増大し、運動時のエネルギー消費が亢進したマウスであることが明らかとなった。このことから骨格筋のアドレナリンシグナルの減弱や増強は、個体レベルでのエネルギー代謝制御に重要な役割を担うと考えられた。
また、肥満モデルマウスの骨格筋では、β2アドレナリン受容体の遺伝子発現が低下し、アドレナリンシグナルが減弱していることを見出した。肥満モデル動物のβ2アドレナリン受容体遺伝のプロモーター領域ではDNAが高メチル化状態にあり、これがβ2アドレナリン受容体遺伝子の発現低下によるアドレナリン抵抗性の原因となる可能性が考えられた。また、この過程で「アドレナリン抵抗性」が加齢によっても生じることや骨格筋のβ2アドレナリンシグナルが骨格筋量の生理的制御因子であることも明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨格筋アドレナリンシグナルの減弱や増強が個体レベルでのエネルギー代謝に与える影響や「アドレナリン抵抗性」の発症機構を分子レベルで解析をすすめた結果、エピジェネティックなメカニズムによるアドレナリン抵抗性の発症機構が明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨格筋のアドレナリンシグナルの生理的意義と肥満や加齢によって生じる「アドレナリン抵抗性」の発症機構と病理的意義についての解析を進める。特に、今まで行ってきたエネルギー代謝制御だけでなく、骨格筋量制御という観点からも、骨格筋のアドレナリンシグナルについての研究を発展させる。
具体的には、既に樹立している骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウス、RGS2欠損マウス、PGC1α新規アイソフォーム欠損マウスなど、骨格筋のアドレナリンシグナルやその下流の分子機能に介入した遺伝子改変マウスを対象として、これまでに行ってきた代謝表現型の解析に加え、加齢による筋量減少やトレーニングによる筋量増加などの解析も行う。
またマウスの包括的代謝解析システムを用いて、β2アドレナリンシグナルの下流で筋量制御に関わる分子・経路の探索を行う。さらに、肥満、2型糖尿病、サルコペニアなど、様々な病態のヒト骨格筋試料を用いた解析を通じ、モデル動物で得た知見のヒトへの外挿性の検証を進めるために、新たに採択された国際共同研究強化（A）の研究計画も同時に推進する。
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| Causes of Carryover |
当初の予定より実験動物の使用匹数が少なく済んだため繰越金額が生じた。次年度使用額は再現性を確認するために当初の予定通りの実験動物購入費、および消耗品購入費用に充てる予定である。
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[Journal Article] Hyperglycemia induces skeletal muscle atrophy via a WWP1-KLF15 axis.2019
Author(s)
Hirata Y, Nomura K, Senga Y, Okada Y, Kobayashi K, Okamoto S, Minokoshi Y, Imamura M, Takeda S, Hosooka T, Ogawa W.
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Journal Title
JCI Insight.
Volume: 4
Pages: e124952-
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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