2017 Fiscal Year Research-status Report
マイクロRNAによる新たな肝臓の線維化機構の解明～新規NASH治療法の開発へ～
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17K09860
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | microRNA / NASH / 治療応用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コレステロール代謝、脂肪酸代謝を制御する転写因子sterol regulatory element binding protein(SREBP)2、SREBP1のイントロンに マイクロRNA（miR）-33a、miR-33bがそれぞれ存在する。申請者らはmiR-33a/bが細胞内コレステロールの恒常性維持に働いていることを見出した。一方、慢性炎症と線維化を特徴とする非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の詳細な機序解明は未だ途上である。これまでNASH形成過程では細胞内脂質の蓄積を示すことが知られている。その際に、miR-33a/bの発現変化がABCA1の発現低下あるいは他の機序を介して細胞内脂質・コレステロール量の変化をきたし、NASH形成に寄与している可能性がある。本研究では、肝臓のNASH形成過程におけるmiR-33a/bの役割を解明し、疾患治療応用への橋渡しを行う。H29年度は、下記の項目を検討した。A.miR-33a欠損マウス、miR-33bノックインマウスの表現型解析：既に作成・維持されているこれらの遺伝子改変マウスにコレステロール、高脂肪食負荷を投与し、肝臓の表現型を検討した。結果、miR-33a/bの有無により肝臓の表現型及び代謝物がダイナミックに変化することが明らかとなった。B.miR-33a/bの制御実験：細胞実験にてmiR-33a/bを制御する化合物を同定することに成功した。C.miR-33a肝細胞特異的・線維芽細胞特異的欠損・炎症細胞特異的欠損マウスの解析：肝細胞特異的或いはマクロファージ特異的miR-33a欠損マウスの作製に成功した。現在、京都大学動物施設にて繁殖を行っており、様々な食事負荷モデルにて表現型を確認する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
H29年度の研究の中心はマウスでの表現型の解析であるが、miR-33a/bの有無により表現型がダイナミックに変化することが明らかとなった。また、コンディショナルmiR-33a欠損マウスも順調に繁殖し、各種Creマウスとの交配から肝臓細胞およびマクロファージ特異的欠損マウスの作製に成功している。おおよそ申請した研究計画に沿って研究を進めることができている。また、当該研究の一部を特許出願し、当該関連の研究成果の論文発表・学会発表も行うことができた。これらの点からおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も、下記の項目を引き続き検討する予定である。。A.miR-33a欠損マウス、miR-33bノックインマウスの表現型解析：コレステロール、高脂肪食負荷を投与した肝臓の表現型をさらに詳細に検討する。マイクロアレイあるいはRNA-seqを用い、網羅的にその変化を検討する。B.miR-33a/bの制御実験：細胞実験にて同定されたmiR-33a/bを制御する化合物をマウスに投与し、効果や副作用等を検討をする。C.miR-33a肝細胞特異的・炎症細胞特異的欠損マウスの解析：肝細胞特異的或いはマクロファージ特異的欠損マウスの表現型の確認をすすめる。マウスのみならず、ヒト病態での関連の検討も進める予定である。
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| Causes of Carryover |
当初予想よりも消耗品類の使用を抑えることができたため、若干の余剰が生じた。次年度は、マウスの実験がさらに加速すると考えられ、それらの維持・購入費に充てる予定である。
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[Journal Article] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol.2017
Author(s)
Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 120
Pages: 835-847
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model.2017
Author(s)
Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 12
Pages: e0172798
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dynamic changes of serum microRNA-122-5p through therapeutic courses indicates amelioration of acute liver injury accompanied by acute cardiac decompensation.2017
Author(s)
Koyama S, Kuragaichi T, Sato Y, Kuwabara Y, Usami S, Horie T, Baba O, Hakuno D, Nakashima Y, Nishino T, Nishiga M, Nakao T, Arai H, Kimura T, Ono K.
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Journal Title
ESC Heart Fail.
Volume: 4
Pages: 112-121
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways.2017
Author(s)
Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 37
Pages: 2161-2170
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of a Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cell Model for the Investigation of SCN5A-D1275N-Related Cardiac Sodium Channelopathy.2017
Author(s)
Hayano M, Makiyama T, Kamakura T, Watanabe H, Sasaki K, Funakoshi S, Wuriyanghai Y, Nishiuchi S, Harita T, Yamamoto Y, Kohjitani H, Hirose S, Yokoi F, Chen J, Baba O, Horie T, Chonabayashi K, Ohno S, Toyoda F, Yoshida Y, Ono K, Horie M, Kimura T.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 81
Pages: 1783-1791
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice.2017
Author(s)
Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T, Ono K
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2017
Int'l Joint Research
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