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2018 Fiscal Year Research-status Report

Investigation of the role of microRNAs in the formation of liver fibrosis

Research Project

Project/Area Number 17K09860
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

堀江 貴裕  京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
KeywordsマイクロRNA / NASH / SREBP
Outline of Annual Research Achievements

コレステロール代謝、脂肪酸代謝を制御する転写因子sterol regulatory element binding protein(SREBP)2、SREBP1のイントロンに マイクロRNA(miR)-33a、miR-33bがそれぞれ存在する。申請者らはmiR-33a/bが細胞内コレステロールの恒常性維持に働いていることを見出した。一方、慢性炎症と線維化を特徴とする非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の詳細な機序解明は未だ途上である。これまでNASH形成過程では細胞内脂質の蓄積を示すことが知られている。その際に、miR-33a/bの発現変化がABCA1の発現低下あるいは他の機序を介して細胞内脂質・コレステロール量の変化をきたし、NASH形成に寄与している可能性がある。本研究では、肝臓のNASH形成過程におけるmiR-33a/bの役割を解明し、疾患治療応用への橋渡しを行う。
H30年度は下記の項目を検討した。
A.miR-33bノックインマウスの表現型解析:コレステロール、高脂肪食負荷を投与し、肝臓の表現型を検討したところ肝臓の線維化および炎症が認められた。
B.miR-33a/bの制御実験:細胞実験にてmiR-33a/bを個別に抑制する核酸配列を同定することに成功した。これらを生体内に投与したところmiR-33bノックインマウスにおいて、肝臓のmiR-33a/bを個別に抑制することに成功した。今後、上記のモデルマウスに投与する予定である。
C.臓器特異的miR-33a/bの解析:どの細胞が重要か明らかにするために臓器特異的なmiR-33a/bの欠損マウスの作成を進めている。今年度は臓器特異的にmiR-33bを欠失させることのできるmiR-33bノックインマウスを作成した。マクロファージにてmiR-33bを欠失させても表現型に差異はなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度も研究の中心はマウスでの表現型の解析であった。今年度においてはmiR-33a/bを個別に抑制しうる核酸の開発に成功し、生体内での効果も確認することができた。今後、疾患モデルでの効果を検討し、特許出願につなげたい。またmiR-33bを臓器特異的に欠損させることのできるmiR-33bノックインマウスの作成に成功し、コンディショナルmiR-33a欠損マウスとあわせて、病態の解明に前進することができると考える。これらの点からおおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

今年度もマウスが中心の研究になる。最終年度であり、コンディショナル欠損マウスを用いた病態の解明および核酸による治療効果の判定を行い、研究計画を推進していきたい。本研究課題を完遂し、核酸医薬による治療効果が認められれば、特許出願そして新たな創薬基盤につなげていけると期待している。

Causes of Carryover

当初予想よりも消耗品類の使用と旅費を抑えることができたがマウスの維持費、購入費がおおくなり、差し引き若干の余剰が生じた。次年度も、マウスの実験が必要であり、それらの維持・購入費に充てる予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 5 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons2019

    • Author(s)
      Nakazeki Fumiko、Tsuge Itaru、Horie Takahiro、Imamura Keiko、Tsukita Kayoko、Hotta Akitsu、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Nishiga Masataka、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shei, et al.
    • Journal Title

      Clinical Science

      Volume: 133 Pages: 583~595

    • DOI

      10.1042/CS20180980

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction2018

    • Author(s)
      Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 16749

    • DOI

      10.1038/s41598-018-35194-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] SREBF1 /MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo2018

    • Author(s)
      Nishino Tomohiro、Horie Takahiro、Baba Osamu、Sowa Naoya、Hanada Ritsuko、Kuwabara Yasuhide、Nakao Tetsushi、Nishiga Masataka、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Nakazeki Fumiko、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、et al.
    • Journal Title

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      Volume: 38 Pages: 2460~2473

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.118.311409

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Circulating markers of collagen types I, III, and IV in patients with dilated cardiomyopathy: relationships with myocardial collagen expression2018

    • Author(s)
      Nagao Kazuya、Inada Tsukasa、Tamura Akinori、Kajitani Kenji、Shimamura Kiyotaka、Yukawa Hiroshi、Aida Kenji、Sowa Naoya、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Makita Toshinori、Ono Koh、Tanaka Masaru
    • Journal Title

      ESC Heart Failure

      Volume: 5 Pages: 1044~1051

    • DOI

      10.1002/ehf2.12360

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo2018

    • Author(s)
      Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 8553

    • DOI

      10.1038/s41598-018-27009-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MicroRNA 33 Regulates the Population of Peripheral Inflammatory Ly6C high Monocytes through Dual Pathways2018

    • Author(s)
      Baba Osamu、Horie Takahiro、Nakao Tetsushi、Hakuno Daihiko、Nakashima Yasuhiro、Nishi Hitoo、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Nishino Tomohiro、Ide Yuya、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Hanada Ritsuko、Kawahara Masahiro、Kimura Takeshi、Ono Koh
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 38 Pages: e00604-17

    • DOI

      10.1128/MCB.00604-17

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases2018

    • Author(s)
      Ono Koh、Kuwabara Yasuhide、Horie Takahiro、Kimura Takeshi
    • Journal Title

      Circulation Journal

      Volume: 82 Pages: 1231~1236

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-18-0169

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo2018

    • Author(s)
      Takahiro Horie、Tomohiro Nishino、Tetsushi Nakao、Fumiko Nakazeki、Yuya Ide、Satoshi Koyama、Masahiro Kimura、Koji Hasegawa、Takeshi Kimura、Koh Ono
    • Organizer
      Asian Pacific Society of Cardiology (APSC) Congress 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo2018

    • Author(s)
      Takahiro Horie, Fumiko Nakazeki, Masataka Nishiga, Takahiro Horie, Hitoo Nishi, Yasuhiro Nakashima, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tomohiro Nishino, Tetsushi Nakao, Yuya Ide, Satoshi Koyama, Masahiro Kimura, Shuhei Tsuji, Naoya Sowa, Takeshi Kimura, and Koh Ono
    • Organizer
      第50回日本動脈硬化学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo2018

    • Author(s)
      Takahiro Horie、Fumiko Nakazeki、Takeshi Kimura、Koh Ono
    • Organizer
      The 2nd JCS Council Forum on Basic CaridoVascular Research
  • [Presentation] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo2018

    • Author(s)
      Takahiro Horie、Tomohito Nishino、Takeshi Kimura、Koh Ono
    • Organizer
      The 2nd JCS Council Forum on Basic CaridoVascular Research
  • [Remarks] 京都大学医学部附属病院 循環器内科 分子循環器グループ

    • URL

      http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/

URL: 

Published: 2021-12-27  

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