2019 Fiscal Year Annual Research Report

Approach to understanding of pathogenesis and invention of new treatments from the results of preliminary genetic studies

Research Project

Project/Area Number	17K09975
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	吉藤元京都大学, 医学研究科, 助教 (20422975)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	高安動脈炎 / iPS細胞
Outline of Annual Research Achievements	応募者は、高安動脈炎患者のDNAサンプルを収集し、ゲノムワイド関連解析により疾患感受性因子としてIL12B遺伝子領域のSNP rs6871626を見出し（P = 1.7 × 10-13）、同SNPは臨床症状とも相関することを報告した（寺尾, Am J Hum Genet, 2013）。SNP rs6871626がアデニン（A）である場合、シトシン（C）である場合に対して高安動脈炎の発症リスクとなる。IL12B遺伝子は、炎症性サイトカインであるIL-12とIL-23を構成するp40をコードする。これらのサイトカインの主たる産生細胞は単球/マクロファージであるため、高安動脈炎患者および健常人の末梢血単球を解析した。その結果、高安動脈炎患者の末梢血単球によるp40の産生量が、健常人に比べて多く、さらにSNP rs6871626における疾患感受性アレル（A）を持つ患者において持たない患者よりも多かった（中島, Arthritis Res Ther, 2017）。次に、高安動脈炎患者から樹立したiPS細胞株に、BMP4 (Day 0-3), VEGF, SCF, bFGF (Day 4-5), SCF, FL3, IL-3, TPO, M-CSF (Day 5-14), FL3, GM-CSF, M-CSF (Day 15-28)を添加して単球に分化誘導し、CD45+CD14+細胞（単球）を全細胞の60-70%に認めた。さらにIL-10, IL-6, M-CSF, IFN-γを添加してマクロファージに分化誘導し、LPSで12時間刺激し、上清中のサイトカインを測定した。p40産生量は、患者iPS由来単球（1261.4 pg/mL）は健常者iPS由来単球（274.8 pg/mL）に比べて多かった。IL-23産生量は、患者iPS由来単球（2149.5 pg/mL）は健常者iPS由来単球（704.9 pg/mL）に比べて多かった。