2018 Fiscal Year Research-status Report
Stat1機能獲得型変異ノックインマウスを用いた感染症発症の分子病態解析
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17K10112
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
津村 弥来 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 研究員 (80646274)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 賢 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (80457241)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 慢性皮膚粘膜カンジダ症 / STAT1機能獲得型変異 / 疾患モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
STAT1機能獲得型（GOF）変異を持つ患者の病態を解析するために、ヒトと相同性のあるSTAT1-GOF変異（R274Q変異）を導入したノックインマウス（GOF-Stat1 R274Qマウス）を作製し、その機能解析を行っている。直接的な免疫応答の評価のため、Th17細胞が豊富に存在するマウス小腸の粘膜固有層リンパ球を対象に解析を行った。
前年度、GOF-Stat1 R274QマウスではIFN-γ刺激によるT細胞でのSTAT1のリン酸化亢進、およびIL-17産生低下を認めたこと、C. albicansを経口投与した感染３週後の解析から、野生型マウスと比較して、T細胞からのIL-17産生およびRORγt発現抑制を認めたことから、本ノックインマウスが患者と類似の表現型を呈することが示唆される結果を得ていた。
本年度は、IL-17産生障害に至る詳細について調べることにした。ノックインマウスの糞便中でのC. albicans DNA量の増加がみられたことから、C. albicansへの易感染性を反映していると考えられた。さらに、Th17細胞の分化障害の原因を検索するために、その分化に関連する遺伝子としてTbx21、Ifngr1、Il27ra、Stat3、Socs3の発現を評価したところ、C. albicans感染後においてGOF-Stat1 R274QマウスでT細胞におけるTbx21の発現上昇を認め、併せてTbx21にコードされるT-betの発現増加も見られた。T-betはRORγtの抑制因子の一つとして知られていることから、GOF-Stat1 R274QマウスでのTh17細胞の分化障害に関与していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GOF-Stat1R274Qマウスにおいて、定常化及びC. albicans感染下での解析において、T細胞でのSTAT1リン酸化亢進、Th17細胞及びIL-17A産生障害、C. albicansへの易感染性など、STAT1-GOF変異を持つ患者と同様の表現型が観察された。また、感染下においてT細胞でのTbx21及びT-betの発現の上昇を認めたことより、本疾患でのTh17細胞の分化障害の一因を明らかにすることができたと考える。以上より、研究課題は順調に進行していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスおよびヒトのサンプルを用いてRNA-seqを行い、網羅的な遺伝子発現プロファイルを評価する。また、本研究をまとめ論文投稿をする予定である。
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| Causes of Carryover |
RNA-Seqを行うために、次年度に経費を残した。
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[Journal Article] Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency2018
Author(s)
Cardinez C, Miraghazadeh B, Tanita K, da Silva E, Hoshino A, Okada S, Chand R, Asano T, Tsumura M, Yoshida K, Ohnishi H, Kato Z, Yamazaki M, Okuno Y, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Andrews TD, Field MA, Burgio G, Morio T, Vinuesa CG, Kanegane H, Cook MC.
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Journal Title
The Journal of Experimental Medicine
Volume: 215
Pages: 2715～2724
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Enhanced AKT Phosphorylation of Circulating B Cells in Patients With Activated PI3Kδ Syndrome2018
Author(s)
Asano T, Okada S, Tsumura M, Yeh TW, Mitsui-Sekinaka K, Tsujita Y, Ichinose Y, Shimada A, Hashimoto K, Wada T, Imai K, Ohara O, Morio T, Nonoyama S, Kobayashi M.
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Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 9
Pages: 568
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency2019
Author(s)
K. Tanita, C Cardinez, B. Miraghanzadeh, A. Hoshino, S. Okada, T. Asano, M. Tsumura, H. Ohnishi, Z. Kato, T. Morio, C.G. Vinuesa, H. Kanegane, M.C. Cook
Organizer
第2回日本免疫不全・自己炎症学会
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[Presentation] Anti-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Associated with IRAK4 Deficiency2018
Author(s)
T. Asano, S. Nishimura, Y. Kobayashi, M. Tsumura, N. Ishikawa, H. Ohnishi, H. Takada, V. Sancho-Shimizu, K. Moriya, A. Puel, C. Picard, S.R. Irani, J.L. Casanova, S. Okada, M. Kobayashi
Organizer
18th European Society for Immunodeficiencies
Int'l Joint Research
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