2020 Fiscal Year Research-status Report
SNRIの疼痛緩和メカニズム探索に関する基礎および臨床の連携研究
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17K10325
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
木村 宏之 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (50378030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳倉 達也 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20378136)
栗田 賢一 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (40133483) [Withdrawn]
伊藤 幹子 愛知学院大学, 歯学部, 歯学部研究員 (50469003)
野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 疼痛性障害 / リエゾン精神医学 / 抗うつ剤 / 疼痛障害モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、慢性疼痛に対するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の治療効果の指標として、末梢血中のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）タンパク質の発現量あるいはセロトニンやノルアドレナリン濃度がなり得るかどうかを、疼痛性障害患者および慢性疼痛モデル動物である坐骨神経部分結紮（PSNL）マウスについて検討している。以下の２つのパートから構成される。１，疼痛性障害患者のセロトニンおよびノルアドレナリン関連分子の変化、２，PSNLマウスの疼痛行動および精神行動の評価およびマウスの脳内と末梢血中のセロトニン関連分子の測定および関連解析 これらの結果として、脳内‐血液間の関連性検証からSNRI による疼痛緩和効果メカニズムの明確化を目指す。１については、疼痛性障害患者に対してSNRIの疼痛改善効果に影響を与える要因として、血中サイトカイン、末梢血のセロトニンやノルアドレナリン再取り込み部位（SERTとNAT）の発現やセロトニンやノルアドレナリンの濃度等について検討した。２については、PSNLマウスの疼痛行動を評価するためVon Frey試験における機械刺激に対する閾値およびプランター試験における温熱刺激に対する逃避行動潜時を測定した。精神行動を評価するため、自発運動量、ショ糖嗜好性試験におけるショ糖嗜好割合、強制水泳試験における無動時間を測定した。また、PSNLマウス1個体から脳組織と末梢血とを同時に採取し、セロトニン関連分子のタンパク質の変化が中枢と末梢血で相関しているかどうか関連解析した。PSNL／偽手術マウスの腹部大動脈採血より末梢血を採取して血小板を分画し、同時に脳組織（前頭前皮質および海馬）を採取して、各検体におけるtSERTおよびユビキチン化SERTタンパク質の発現量をウエスタンブロティング法により測定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１，口腔内慢性疼痛患者のセロトニン関連分子の変化は、健常者との比較：健常者と比較して初診時患者では総SERTタンパク質（tSERT）の発現が増加し、ユビキチン化SERTタンパク質／tSERTは減少していた。治療後患者のtSERTの発現に変化はなかったが、ユビキチン化SERTタンパク質／tSERTは減少した。治療前後の比較：初診時と比較して治療後ではVASおよびHAM-Dのスコアが減少した。初診時と比較して治療後のtSERTの発現は減少傾向だったが、ユビキチン化SERTタンパク質／tSERTに変化はなかった。血中モノアミン濃度測定系の確立：末梢血のセロトニンとその代謝物の測定条件をHPLC-ECDシステムにて検討したが目的物質の検出に至っていない。
2、慢性疼痛モデル動物である坐骨神経部分結紮（PSNL）マウスでは、偽手術マウスと比較して、アロディニアおよび痛覚過敏を呈し疼痛行動が認められ、ショ糖嗜好性および意欲の低下を呈しうつ様行動が認められた。これら疼痛行動およびうつ様行動は、SNRIの連続投与によって緩解された。また、マウス１個体の脳内と末梢血中のセロトニン関連分子の測定および関連解析は、偽手術マウスと比較してPSNLマウスではtSERT発現量の有意な発現変化（前頭前皮質：増加、血小板：減少）が認められた。前頭前皮質および血小板でば、SERT代謝の指標であるユビキチン化SERTタンパク質の発現が減少した。同時に脳組織（前頭前皮質および海馬）では、偽手術マウスと比較してPSNLマウスの前頭前皮質および海馬では、総SERTタンパク質の発現量は増加し、ユビキチン化SERTタンパク質の発現量は減少した。PSNLマウスの脳組織におけるこれらの総SERTタンパク質およびユビキチン化SERTタンパク質の発現変化は、デュロキセチンの連続投与によって緩解された。
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| Strategy for Future Research Activity |
疼痛性障害患者におけるSNRI 治療前後の末梢血中分子変化については、対象患者の症例集積を続ける。
１の口腔内慢性疼痛患者について、口腔内慢性疼痛の発症には総SERTタンパク質およびユビキチン化SERTタンパク質の発現変化が関与すること、デュロキセチンによる治療は疼痛やうつ症状の改善と総SERTタンパク質の発現に影響を与えることが示唆された。今後は、追加症例の解析に加え、疼痛・うつ症状とトランスポーター関連タンパク質発現変化との関連性、および血漿中セロトニンやノルアドレナリンとそれらの代謝物の末梢血中濃度との関連性の解析を進める方向である。2、PSNLマウスマウスについては、うつ様行動を呈し、その行動は脳組織（前頭前皮質および海馬）におけるSERTタンパク質の代謝機能の低下（ユビキチン化SERTタンパク質の発現量減少）による総SERTタンパク質の発現変化が関連すること、脳組織内の総SERTタンパク質の発現変化は末梢血（血小板）の総SERTタンパク質発現量を測定することにより予測し得ることが示唆された。今後、SERTタンパク質の発現に影響するユビキチン化を介した代謝調節機構に関連する分子に着目して、疼痛の発現やデュロキセチン投与による生化学的な変化について詳細に検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
COVID-19感染症の影響により多くの学会発表、出張がWEB開催となったり開催中止となったりしている。また、本研究は名古屋大学精神科、愛知学院口腔外科、名城大学薬学部との連携研究で、おおむね定期的なミーティングを実施しているが、一時的に開催不可能になってしまった。このように、COVID-19感染症の影響のため学会参加費、旅費等が使用できなかったため、繰越金の発生を招いてしまった。来年度は、今年度できなかった学会発表や出張を積極的に行っていく方針である。
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[Journal Article] Evaluation of patients suffered from burning mouth syndrome and persistent idiopathic facial pain using Japanese version PainDETECT questionnaire and depression scales2021
Author(s)
Aiji Sato (Boku), Hiroyuki Kimura, Tatsuya Tokura, Eri Umemura, Tomoya Miyauchi, Mikiko Ito, Shinichi Kishi, Nobumi Ogi, Takashi Tonoike, Norio Ozaki, Yumi Nakano, Masahiro Okuda
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Journal Title
Journal of Dental Sciences
Volume: 16
Pages: 131-136
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum Metabolic Profiles of the Tryptophan-Kynurenine Pathway in the high risk subjects of major depressive disorder2020
Author(s)
Takemura, Hidetoshi Matsunami, Tomoya Miyauchi, Tatsuya Tokura, Hiroyuki Kimura, Mikiko Ito, Eri Umemura, Aiji Sato (Boku) , Wataru Nagashima, Takashi Tonoike, Kenichi Kurita, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: 1961-73
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prospective Evaluation of Health-Related Quality of Life in Patients Undergoing Anterolateral Craniofacial Resection with Orbital Exenteration2020
Author(s)
Nobuaki Mukoyama, Naoki Nishio, Hiroyuki Kimura, Shinichi Kishi, Tatsuya Tokura, Hiroki Kimura, Mariko Hiramatsu, Takashi Maruo, Hideori Tsuzuki, Masazumi Fujii, Kenichiro Iwami, Keisuke Takanari, Yuzuru Kamei, Norio Ozaki, Michihiko Sone, Yasushi Fujimoto
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Journal Title
Journal of Neurological Surgery Part B: Skull base
Volume: 81
Pages: 585-593
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical features and long-term outcomes of living donors of liver transplantation who developed psychiatric disorders2020
Author(s)
Masato Shizuku, Hideya Kamei, Hiroyuki Kimura, Nobuhiko Kurata, Kanta Jobara, Atsushi Yoshizawa, Kanako Ishizuka, Aoi Okada, Shinichi Kishi, Norio Ozaki, Yasuhiro Ogura
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Journal Title
Annals of Transplantation
Volume: 25
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed
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