2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Glutamate Transporter Imaging Agents for Detection of Neurodegenerative Diseases of the Brain
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17K10357
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山口 博司 名古屋大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (00450841)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 真希 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 研究員(任常) (00415407)
舘野 賢 兵庫県立大学, 生命理学研究科, 教授 (40291926) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | PET / グルタミン酸トランスポーター / イメージング / ペプチド骨格 / クリック反応 / 18F / 標識 / 計算化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、脳神経変性疾患に使用できるグルタミン酸トランスポーター(GLT)PETイメージング剤の開発を目的としている。[11C]ABP688および[11C]ADX88178がグルタミン酸受容体造影剤として開発されており、GLTに結合する有用なPETイメージング剤として利用されているが、GLTへの結合するような神経疾患早期検出イメージング剤は開発されていない。GLTのグルタミン酸取り込み阻害作用を有するタモキシフェン(Tam)誘導体、β-ベンジルオキシアスパラギン酸(BOA)誘導体、テトラヒドロベンゾピラン(THP)誘導体などが明らかにされており、阻害剤として用いられている。GLT阻害剤として知られているTam、BOAおよびTHPの誘導体が使用されてきたが、これらの薬物もエストロゲン受容体に結合することが明らかにされている。
本研究では、テトラヒドロベンゾピラン誘導体にPET核種である[11C]または[18F]を導入することができる分子設計および標識研究、ならびにグルタミン酸神経伝達に深く関与する機能異常を可視化することができるイメージング剤開発に取り組んできた。
Tam、BOA、THPの各誘導体を元にドラッグデザインを進め、放射性核種による標識、血液脳関門 (BBB)の浸透、受容体やトランスポーターなどの他のタンパク質への非特異的結合の排除の検討を進めてきた。これら一連の検討により、理想構造の分子設計まで構築したものの、分子内不斉点の複数発生という問題が生じた。不斉点の複数発生は前駆体合成が非常に困難になるため、さらに構造変換を加え、クリック反応による解決などの検討を実施した。
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