2020 Fiscal Year Annual Research Report
Chromosomal instability and the development of multiple cancer
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17K10562
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
野田 弘志 自治医科大学, 医学部, 准教授 (00382937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70332369)
力山 敏樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (80343060)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多発癌 / セントロメア / 脱メチル化異常 / 染色体不安定性 / Satellite α transcript |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究目的】癌患者は、術後の残存臓器に新たな腫瘍性病変を高率に生じます。その機序は明らかではありませんが、発癌の母地「Field Cancerization; FC」の関与が考えられます。FCにはさまざまな遺伝子の異常が報告されていますが、我々はメチル化修飾に注目してきました。正常な染色体分配にはセントロメア領域のメチル化が必須で、そこから転写されるnon-cording RNAであるSatelliteαtranscript(SatA)により染色体の均等分配が司られます。我々はセントロメア領域のメチル化異常によりSatAが過剰発現し、特定の染色体に数的異常が生じる事を明らかにしました。この変化は癌部のみならず癌の背景粘膜でも認められ、特に多発癌の背景粘膜で高値を示すことから、SatAは多発癌のFCに関わると考えています。本研究ではSatAが関わる多発癌発生の機序を明らかにします。
【研究実績】レンチウイルスを用いて乳腺上皮細胞株にSatAを遺伝子導入しました。染色体不安定性をもたらす有糸分裂異常を免疫細胞化学によって調べたところ、Abnormal segregation、MicronucleiおよびAnaphase bridgeといった有糸分裂異常の頻度はSatAの過剰発現細胞において有意に増加していることを明らかにしました(International Journal of Oncology 2018)。マウスMajarSatA配列を搭載したレンチウイルスベクターを作成し、マウスの乳癌発生モデルに投与しました。乳癌発生を促進するためDMBAとステロイドを経口投与し、マウス生体の乳管内にレンチウイルスを感染させ、染色体不安定性を介する多発癌発生の機序を進めています。
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