2018 Fiscal Year Research-status Report
プロテオーム解析による胆汁酸動態制御機構の変化からみた減量手術の糖尿病改善効果
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17K10575
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
内藤 剛 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50291258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井本 博文 東北大学, 大学病院, 助教 (20754922)
田中 直樹 東北大学, 大学病院, 助教 (60547404)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 減量・代謝改善手術 / 十二指腸空腸バイパス術 / 胆汁酸 / プロテオーム解析 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度は胆汁酸の輸送タンパクや代謝関連酵素発現変化、消化管ホルモンやその他のメディエーターの発現を測定する予定であった。しかし膜タンパクの解析に難渋し、別の視点からタンパク質の発現状態に関する検討を行った。
DJB術後の代謝改善機序について肝組織のプロテオーム解析にて検討を行った。1372のタンパク質が同定され、発現比率>1.5x・<0.5x、変動係数<30%、有意差あり(p<0.05)でタンパク質を21個に絞り込んだ。この中で、DJB群で発現が亢進していたCarboxylesterase 1d（Ces1d）に着目した。Carboxylesteraseは主に肝や小腸などに発現し、中性脂肪を加水分解するエステラーゼであるが、胆汁酸がtargetとする核内受容体FXRの直接のターゲット遺伝子であることが報告されている。Ces1は主に肝に発現し、中性脂肪を分解し遊離脂肪酸を増やすことで、PPARαの活性を亢進させ、インスリン感受性を改善することが報告されており、Ces1dの亢進がDJB術後の代謝改善に寄与している可能性が示唆された。
膜タンパク特に胆汁酸のトランスポーターに関しては、DJB術後の腸管内の胆汁酸を質量分析装置で解析したところ、Y脚合流部以遠への胆汁酸流出が少なく、BP-limb内で胆汁酸の多くが再吸収されている可能性が示唆された。BP-limb内での胆汁酸吸収経路を明らかにするため、標識胆汁酸と胆汁酸トランスポーター（ASBT及びOATP）阻害薬を用いて、BP-limbにおける胆汁酸吸収能を評価した。その結果、OATP阻害薬で有意に標識胆汁酸吸収が抑制され、ASBT阻害薬で吸収が抑制される傾向が認められた。このことから、BP-limbにおいて胆汁酸はトランスポーターを介して吸収されており、ASBTだけでなくOATPが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の予定では小腸粘膜、肝組織、血中のタンパクを網羅的に質量分析器を用いてプロテオーム解析する計画であったが、一部タンパクにおいては技術的に困難であり、代謝改善機序の解明に対するアプローチの手法を多少変更したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き膜画分以外のタンパクにおいてDJBを行うことによる変化を解析していくが、同時にある程度既知のタンパクにターゲットを絞って、その変動を観察していく検討も進めていくこととする。
また最終的な目標は、DJBの糖代謝改善メカニズムの解明であるため、胆汁酸の上昇機序のさらなる追求を行っていく予定である。
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[Presentation] Efficacy of preoperative intensive diet therapy with multi-occupational collaboration for super obese bariatric cases undergoing sleeve gastrectomy2018
Author(s)
Takeshi Naitoh, Naoki Tanaka, Hirofumi Imoto, Takeshi Aoki, Akihiro Yamamura, Hiroaki Musha, Shinobu Ohnuma, Fuyuhiko Motoi, Takashi Kamei, Takanori Ishida, Michiaki Unno
Organizer
IFSO world congress 2018
Int'l Joint Research
