2019 Fiscal Year Final Research Report

Inflammasome activation induced rupture of intracranial aneurysms

Research Project

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Project/Area Number	17K10831
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Neurosurgery
Research Institution	The University of Tokushima
Principal Investigator	TADA Yoshiteru 徳島大学, 病院, 特任講師 (30547964)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	兼松康久徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (90363142) 島田健司徳島大学, 病院, 特任講師 (60624351) 高麗雅章徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (60794013)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	脳 / 脳動脈瘤破裂 / くも膜下出血 / エストロゲン欠乏
Outline of Final Research Achievements	Subarachnoid hemorrhage (SAH) due to rupture of intracranial aneurysms is catastrophic and the prognosis is poor. To study the relationship among IA rupture, estrogen deficiency, and the activation of NLRP3 inflammasomes we used rat IA model and human brain vascular endothelial- and smooth muscle cells (HBEC, HBSMC). The rate of ruptured IAs was higher in ovariectomized hypertensive (OVX+/HT) - than non-ovariectomyzed hypertensive (OVX-/HT) rats (p < 0.05). In OVX+/HT rats, ERα; but not ERβ was reduced and NLRP3 was elevated at the vascular wall prone to rupture, in correlated with an increased mRNA level of NLRP3, IL-β and matrix metallopoteinase-9 and a decrease in the mRNA level of Sirtuin (SIRT1). We confirmed the similar changes in HBEC and HBSMC under the estrogen deficient conditions. The down-regulation of ERα and SIRT1 by estrogen deficient may contribute to the activation of the NLRP3/IL-β/MMP-9 pathway and result in the rupture of intracranial aneurysms.
Free Research Field	脳神経外科
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	脳動脈破裂によるくも膜下出血（SAH）は、予後が重篤で、寝たきり原因の国内第一位である。予防的治療に外科的治療が行われるが、閉経期以後の女性に発症例が多いが、経過観察を行う場合もあり、多角的な原因究明と有効な薬物治療法が切望されている。本研究では治療標的探索のため、動物実験モデルや細胞実験において、エストロゲン欠乏により、inflammasomeが活性化し、炎症関連分子のIL-1βや、血管を構成するマトリックスの崩壊分子MMP-9が高発現し、エストロゲン受容体の制御によりこれらを制御できる可能性を見出した。またこれらの分子の制御が治療標的となる可能性を示唆した。