2019 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisim of acqired drug resistance by glioma
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17K10876
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
廣瀬 雄一 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60218849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安達 一英 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (10338056)
佐々木 光 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70245512)
大場 茂生 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (80338061)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 膠芽腫 / DNAメチル化剤 / 薬剤耐性 / ミスマッチ修復 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリオーマの薬剤耐性機構を解明するために、細胞株U87MGを低濃度のDNA メチル化剤 temozolimide (TMZ)で反復処理することで同剤に対する耐性細胞株を複数分離した。我々の得た全ての耐性株ではDNA修復酵素O6-methylguanine methyltransferase(MGMT)の発現は認められず、他の機序の関与が大きいと考えられた。細胞周期制御を解析したところ、これら耐性株の中にはTMZ処理に対して一時的なG2期細胞周期停止を示すものと、全く細胞周期停止を示さないものとに大別されることが判明した。前者においてはDNA修復機構、特にDNA相同組み換え修復能が亢進していることが疑われ、G2チェックポイント阻害剤などDNA修復を抑制する薬剤の併用によってTMZに対する再感受性化が認められた。一方、後者においてはTMZ処理後の致死的DNA障害を誘導するDNAミスマッチ修復機構(MMR)が欠如することによってTMZの毒性が発揮されない状況が疑われ、全ての株においてGTミスマッチの修復に関与する因子であるMSH6タンパクの著明な発現低下が認められ、その中のいくつかではMLH1の発現も低下していた。これらMMR異常株においてはG2チェックポイントの活性化は完全に欠如しており、様々なチェックポイントタンパクの阻害剤で処理を行ってもTMZに対する反応には影響が認められなかった。
以上より、グリオーマ細胞のTMZ耐性獲得はMMR異常によって惹起され、その再感受性化を分子標的のアプローチによって得ることは困難であるとの結論に至った。したがって、臨床医療においてはTMZによる治療を繰り返す前に強力な治療を加えることが腫瘍進行の抑制に貢献するとの考察を得た。
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